Immuntherapie und paraneoplastische neurologische Syndrome (IaSON)

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Fernwirkungen einer malignen Neoplasie auf Nervengewebe, die nicht direkt durch Massenläsionen, Metastasen, Infektionen, Ischämie, Koagulopathie, Stoffwechselstörungen oder Behandlung verursacht werden. Die Symptome und Anzeichen von PNS sind vielfältig, normalerweise akut oder subakut. Onkoneurale Antikörper werden in ihrem Serum und manchmal in ihrer Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachgewiesen; onkoneurale Antikörper sind hochspezifisch, um Patienten mit neurologischen Symptomen als Patienten mit einem paraneoplastischen Syndrom zu identifizieren. Die häufigsten sind Anti-Hu, Anti-Yo und Anti-CV2/CRMP5. Obwohl ein bekannter Krebspatient mit einem PNS vorstellig werden kann, gehen bei etwa 65 % der Patienten neurologische Symptome anderen Manifestationen eines Tumors voraus.

Gegenwärtig wird postuliert, dass Autoimmunität der Pathophysiologie von PNS zugrunde liegt. Tumorzellen können manchmal Antigene exprimieren, die normalerweise nur im Nervensystem gefunden werden, einem immunologisch privilegierten Ort. Onkoneurale Antigene auf Tumoren können vom Immunsystem als fremd identifiziert und ein Immunangriff gegen sie ausgelöst werden. Bei der Untergruppe von PNS-Patienten könnte das Immunsystem auch onconeurale Antigene in normalem Nervengewebe erkennen und angreifen. Diese Autoimmunhypothese für die Pathogenese von PNS wird durch eine Reihe von Argumenten gestützt: Onkoneurale Antikörper werden in Serum und Liquor gefunden; Liquorstudien zeigen bei 93 % der Patienten eine Entzündung; In der akuten Phase der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration wurden ein Hypermetabolismus in der 18F-Fluor-2-Desoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) und eine erhöhte Durchblutung in der Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) beschrieben und entzündlichen Veränderungen zugeschrieben; Die pathologische Untersuchung des Nervensystems von Patienten mit Anti-Hu-assoziierter paraneoplastischer Enzephalomyelitis zeigt den Verlust von Neuronen in den betroffenen Bereichen mit ausgedehnter T-Zellen-Infiltration, und immunhistochemische Studien an geschädigtem Nervengewebe nach der Autopsie zeigen entzündliche Infiltrationen.

Eine wirksame Behandlung von PNS erfordert einen frühen klinischen Verdacht, gefolgt von einer schnellen Diagnose durch Nachweis von onkoneuralen Antikörpern und der Identifizierung des zugrunde liegenden Tumors. Leider ist eine geeignete Behandlung des Krebses meistens nicht erfolgreich, um die neurologischen Symptome zu verbessern, und diese Patienten bleiben im Allgemeinen bis zum Tod bettlägerig. Es scheint wichtig, eine Immunbehandlung zu assoziieren, wurde aber nie ausreichend getestet. Die Erfahrung mit Immuntherapiemodalitäten wie Kortikosteroiden, Plasmaaustausch, Immunsuppressiva oder intravenösem Immunglobulin vom Menschen (IVIg) stützt sich auf Fallberichte, retrospektive Studien und einige prospektive Studien bei Patienten, die im Allgemeinen in einem späten Stadium behandelt wurden. Bisher war es nicht möglich, eine prospektive therapeutische Studie durchzuführen, die die Rolle einer frühen Immunbehandlung untersucht, die weniger als 6 Monate nach Auftreten der Symptome bei diesen Patienten verabreicht wird. Erhebliche Beweise für ein anfängliches Entzündungsstadium (früh in der Entwicklung des PNS) und isolierte Fallberichte einer frühen immunologischen Intervention legen nahe, dass dieser Ansatz für die Behandlung dieser Erkrankungen geeignet sein könnte. Da IVIg häufig bei neuroimmunologischen Erkrankungen (z. Erstlinientherapie bei Guillain-Barré-Syndrom, chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyradikuloneuropathie, multifokaler motorischer Neuropathie und Dermatomyositis) mit wenig und gut bekannten Nebenwirkungen und ohne Wechselwirkung mit der Krebsbehandlung entscheiden wir uns für die Verwendung von IVIg für unsere Studie.

Das Ziel der Studie ist die Verbesserung der neurologischen Beeinträchtigung und Funktion bei Patienten mit früher Diagnose verschiedener PNS, die mit gut charakterisierten onkoneuralen Antikörpern Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-CV2/CRMP5 assoziiert sind. Der primäre Endpunkt der Studie ist der Prozentsatz der Patienten mit neurologischer Besserung nach 3 Monaten Immuntherapie mit IVIg. „Erfolg“ ist definiert als ≥ 1 Punkt niedrigerer Wert auf der modifizierten Rankin-Skala (mRS) nach der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert. Dies ist eine prospektive Open-Label-Studie, die die Wirksamkeit von Arzneimitteln untersucht, die für die Behandlung von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen zugelassen sind, die früh in der Entwicklung von PNS in Verbindung mit gut charakterisierten onkoneuralen Antikörpern verabreicht werden. Insgesamt werden 17 Patienten behandelt. Dies ist eine multizentrische Studie, die unter der Schirmherrschaft des französischen nationalen Referenzzentrums für PNS durchgeführt wird.