Inmunoterapia y Síndromes Neurológicos Paraneoplásicos (IaSON)

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP) son efectos remotos de la neoplasia maligna en el tejido neural, no causados ​​directamente por lesiones masivas, metástasis, infecciones, isquemia, coagulopatía, trastornos metabólicos o tratamiento. Los síntomas y signos del SNP son diversos, generalmente agudos o subagudos. Los anticuerpos onconeurales se detectan en su suero y, a veces, en su líquido cefalorraquídeo (LCR); Los anticuerpos onconeurales son muy específicos para identificar a los pacientes con síntomas neurológicos como portadores de un síndrome paraneoplásico. Los más frecuentes son anti-Hu, anti-Yo y anti-CV2/CRMP5. Aunque un paciente con cáncer conocido puede presentar un SNP, los síntomas neurológicos preceden a otras manifestaciones de un tumor en alrededor del 65% de los pacientes.

Actualmente, se postula que la autoinmunidad es la base de la fisiopatología del SNP. En ocasiones, las células tumorales pueden expresar antígenos que normalmente se encuentran solo en el sistema nervioso, un sitio inmunológicamente privilegiado. El sistema inmunitario puede identificar los antígenos onconeurales de los tumores como extraños y se puede provocar un ataque inmunitario contra ellos. En el subgrupo de pacientes con SNP, el sistema inmunitario también podría reconocer y atacar antígenos onconeurales en el tejido nervioso normal. Esta hipótesis autoinmune para la patogenia del SNP está respaldada por una serie de argumentos: los anticuerpos onconeuronales se encuentran en suero y LCR; Los estudios del líquido cefalorraquídeo muestran inflamación en el 93% de los pacientes; En la fase aguda de la degeneración cerebelosa paraneoplásica, el hipermetabolismo en la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoro-2-desoxi-glucosa (FDG-PET) y el aumento de la perfusión en la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) se han descrito y atribuido a cambios inflamatorios; El examen patológico del sistema nervioso de pacientes con encefalomielitis paraneoplásica asociada con anti-Hu demuestra pérdida de neuronas en las áreas afectadas con infiltración extensa de células T y los estudios inmunohistoquímicos en tejido neural dañado después de la autopsia revelan infiltraciones inflamatorias.

El tratamiento eficaz del SNP requiere una sospecha clínica temprana seguida de un diagnóstico rápido, mediante la detección de anticuerpos onconeurales y la identificación del tumor subyacente. Desafortunadamente, el tratamiento apropiado del cáncer a menudo no logra mejorar los síntomas neurológicos y estos pacientes generalmente se quedan postrados en cama hasta la muerte. Parece importante asociar un tratamiento inmunológico pero nunca se ha probado adecuadamente. La experiencia con modalidades de inmunoterapia, como corticosteroides, plasmaféresis, inmunosupresores o inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg), se basa en informes de casos, estudios retrospectivos y un par de estudios prospectivos en pacientes generalmente tratados en una etapa tardía. Hasta la fecha no ha sido posible realizar un ensayo terapéutico prospectivo que evalúe el papel del tratamiento inmunológico temprano, administrado antes de los 6 meses del inicio de los síntomas, en estos pacientes. Pruebas considerables de una etapa inflamatoria inicial (temprano en la evolución del SNP) y reportes de casos aislados de intervención inmunológica temprana sugieren que este enfoque puede ser válido para tratar estos trastornos. Debido a que las IgIV a menudo se usan en trastornos neuroinmunológicos (ej. tratamiento de primera línea en el síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal y dermatomiositis) con efectos secundarios poco conocidos y sin interacción con el tratamiento del cáncer, decidimos utilizar IgIV para nuestro ensayo.

El objetivo del estudio es mejorar el deterioro y la función neurológica en pacientes con diagnóstico temprano de varios SNP asociados con anticuerpos onconeurales bien caracterizados anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. La variable principal del estudio es el porcentaje de pacientes con mejoría neurológica después de 3 meses de inmunoterapia con IgIV. El "éxito" se define por una puntuación ≥ 1 punto más baja en la escala de Rankin modificada (mRS) después del tratamiento en comparación con el inicio. Este es un ensayo prospectivo de etiqueta abierta que explora la eficacia de los medicamentos aprobados para el tratamiento de trastornos neurológicos inmunomediados administrados en etapas tempranas de la evolución del SNP asociado con anticuerpos onconeuronales bien caracterizados. Se atenderán un total de 17 pacientes. Este es un estudio multicéntrico realizado bajo los auspicios del Centro Nacional de Referencia Francés sobre SNP.