Immunoterapia ja paraneoplastiset neurologiset oireyhtymät (IaSON)

Paraneoplastiset neurologiset oireyhtymät (PNS) ovat pahanlaatuisen neoplasian etävaikutuksia hermokudoksessa, joita eivät suoraan aiheuta massaleesiot, metastaasit, infektiot, iskemia, koagulopatia, aineenvaihduntahäiriöt tai hoito. PNS:n oireet ja merkit ovat erilaisia, yleensä akuutteja tai subakuutteja. Onconeural-vasta-aineita havaitaan niiden seerumissa ja joskus niiden aivo-selkäydinnesteessä (CSF); onconeuraaliset vasta-aineet ovat erittäin spesifisiä tunnistamaan potilaita, joilla on neurologisia oireita paraneoplastisesta oireyhtymästä. Yleisimmät ovat anti-Hu, anti-Yo ja anti-CV2/CRMP5. Vaikka tunnetulla syöpäpotilaalla voi olla PNS, neurologiset oireet edeltävät muita kasvaimen ilmenemismuotoja noin 65 %:lla potilaista.

Tällä hetkellä autoimmuniteetin oletetaan olevan PNS:n patofysiologian taustalla. Kasvainsolut voivat joskus ilmentää antigeenejä, joita normaalisti esiintyy vain hermostossa, immunologisesti etuoikeutetussa paikassa. Immuunijärjestelmä voi tunnistaa kasvainten pinnalla olevat onconeuraaliset antigeenit vieraiksi ja niitä vastaan ​​voidaan saada immuunihyökkäys. PNS-potilaiden osajoukossa immuunijärjestelmä pystyi myös tunnistamaan ja hyökkäämään onkoneuraalisia antigeenejä normaalissa hermokudoksessa. Tätä PNS:n patogeneesiä koskevaa autoimmuunihypoteesia tukee joukko väitteitä: Onconeural-vasta-aineita löytyy seerumista ja aivo-selkäydinnesteestä; Aivo-selkäydinnestetutkimukset osoittavat tulehduksen 93 %:lla potilaista; Paraneoplastisen pikkuaivojen rappeuman akuutissa vaiheessa hypermetabolismia 18F-fluori-2-desoksiglukoosi-positroniemissiotomografiassa (FDG-PET) ja lisääntynyttä perfuusiota Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) on kuvattu ja katsottu tulehdusmuutoksiksi; Hermoston patologinen tutkimus potilailta, joilla on anti-Hu:n aiheuttama paraneoplastinen enkefalomyeliitti, osoittaa hermosolujen häviämisen sairastuneilla alueilla laajalla T-solujen infiltraatiolla ja vaurioituneen hermokudoksen immunohistokemialliset tutkimukset ruumiinavauksen jälkeen paljastavat tulehduksellisia infiltraatioita.

Tehokas PNS:n hoito edellyttää varhaista kliinistä epäilyä, jota seuraa nopea diagnoosi, onkoneuraalisten vasta-aineiden havaitseminen ja taustalla olevan kasvaimen tunnistaminen. Valitettavasti syövän asianmukainen hoito ei useimmiten onnistu parantamaan neurologisia oireita, ja nämä potilaat jätetään yleensä vuoteeseen kuolemaan asti. Vaikuttaa tärkeältä yhdistää immuunihoito, mutta sitä ei ole koskaan testattu riittävästi. Kokemus immunoterapiamenetelmistä, kuten kortikosteroideista, plasmanvaihdosta, immunosuppressanteista tai ihmisen suonensisäisestä immunoglobuliinista (IVIg), perustuu tapausraportteihin, retrospektiivisiin tutkimuksiin ja muutamaan prospektiiviseen tutkimukseen potilailla, joita hoidettiin yleensä myöhäisessä vaiheessa. Tähän mennessä ei ole ollut mahdollista perustaa prospektiivista terapeuttista tutkimusta, jossa arvioitaisiin varhaisen immuunihoidon roolia, joka annetaan alle 6 kuukautta oireiden alkamisesta näille potilaille. Huomattavat todisteet alkuperäisestä tulehdusvaiheesta (PNS:n evoluution alkuvaiheessa) ja yksittäiset tapausraportit varhaisesta immunologisesta interventiosta viittaavat siihen, että tämä lähestymistapa voi olla pätevä näiden sairauksien hoidossa. Koska IVIg:itä käytetään usein neuroimmunologisissa häiriöissä (esim. Guillain-Barren oireyhtymän, kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyradikuloneuropatian, multifokaalisen motorisen neuropatian ja dermatomyosiitin ensilinjan hoitoon), joilla on vain vähän ja hyvin tunnettuja sivuvaikutuksia ja joilla ei ole yhteisvaikutusta syövän hoidon kanssa, päätämme käyttää IVIg:tä tutkimuksessamme.

Tutkimuksen tavoitteena on parantaa neurologisia vajaatoimintaa ja toimintaa potilailla, joilla on varhaisessa vaiheessa diagnosoitu erilaisia ​​PNS-oireita, jotka liittyvät hyvin karakterisoituihin onkoneuraalisiin vasta-aineisiin anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on neurologinen paraneminen 3 kuukauden IVIg-immunoterapian jälkeen. "Onnistuminen" määritellään ≥ 1 pisteen pienemmällä pisteellä modifioidussa Rankin-asteikossa (mRS) hoidon jälkeen verrattuna lähtötasoon. Tämä on tulevaisuuden avoin tutkimus, jossa tutkitaan sellaisten lääkkeiden tehokkuutta, jotka on hyväksytty immuunivälitteisten neurologisten sairauksien hoitoon, kun ne annettiin PNS:n kehityksen varhaisessa vaiheessa, joka liittyy hyvin karakterisoituihin onkoneuraalisiin vasta-aineisiin. Potilaita hoidetaan yhteensä 17. Tämä on Ranskan kansallisen PNS-tietokeskuksen alaisuudessa tehty monikeskustutkimus.