Immunterapi och paraneoplastiska neurologiska syndrom (IaSON)

Paraneoplastiska neurologiska syndrom (PNS) är avlägsna effekter av malign neoplasi på neural vävnad, som inte direkt orsakas av massskador, metastaser, infektioner, ischemi, koagulopati, metabola störningar eller behandling. Symtomen och tecknen på PNS är olika, vanligtvis akuta eller subakuta. Onconeural antikroppar detekteras i deras serum, och ibland i deras cerebrospinalvätska (CSF); onconeurala antikroppar är mycket specifika för att identifiera patienter med neurologiska symtom som har ett paraneoplastiskt syndrom. De vanligaste är anti-Hu, anti-Yo och anti-CV2/CRMP5. Även om en känd cancerpatient kan uppvisa en PNS, föregår neurologiska symtom andra manifestationer av en tumör hos cirka 65 % av patienterna.

För närvarande antas autoimmunitet ligga bakom patofysiologin för PNS. Tumörceller kan ibland uttrycka antigener som normalt endast finns i nervsystemet, en immunologiskt privilegierad plats. Onkoneurala antigener på tumörer kan identifieras som främmande av immunsystemet och en immunattack kan framkallas mot dem. I undergruppen av PNS-patienter kan immunsystemet också känna igen och attackera onconeurala antigener i normal nervvävnad. Denna autoimmuna hypotes för patogenesen av PNS stöds av en rad argument: Onconeural antikroppar finns i serum och CSF; Cerebrospinalvätskestudier visar inflammation hos 93 % av patienterna; I den akuta fasen av paraneoplastisk cerebellär degeneration har hypermetabolism i 18F-Fluoro-2-Desoxy-Glucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) skanning och ökad perfusion på Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) beskrivits och tillskrivits inflammatoriska förändringar; Patologisk undersökning av nervsystemet från patienter med anti-Hu-associerad paraneoplastisk encefalomyelit visar förlust av neuroner i drabbade områden med omfattande T-cellsinfiltration och immunhistokemiska studier på skadad neural vävnad efter obduktion avslöjar inflammatoriska infiltrationer.

Effektiv behandling av PNS kräver en tidig klinisk misstanke följt av snabb diagnos, genom upptäckt av onconeurala antikroppar och identifiering av den underliggande tumören. Tyvärr är lämplig behandling av cancern oftast misslyckad för att förbättra neurologiska symtom och dessa patienter lämnas i allmänhet sängliggande tills döden. Det verkar viktigt att associera en immunbehandling men har aldrig testats tillräckligt. Erfarenhet av immunterapimodaliteter, såsom kortikosteroider, plasmautbyte, immunsuppressiva medel eller humant intravenöst immunglobulin (IVIg), förlitar sig på fallrapporter, retrospektiva studier och ett par prospektiva studier på patienter som vanligtvis behandlas i ett sent skede. Hittills har det inte varit möjligt att inrätta en prospektiv terapeutisk studie som utvärderar rollen av tidig immunbehandling, administrerad mindre än 6 månader efter symtomdebut, hos dessa patienter. Betydande bevis för ett initialt inflammatoriskt stadium (tidigt i utvecklingen av PNS), och isolerade fallrapporter om tidig immunologisk intervention tyder på att detta tillvägagångssätt kan vara giltigt för att behandla dessa störningar. Eftersom IVIg ofta används vid neuroimmunologiska störningar (ex. förstahandsbehandling vid Guillain-Barres syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati, multifokal motorneuropati och dermatomyosit) med få och välkända biverkningar och ingen interaktion med cancerbehandling beslutar vi att använda IVIg för vår studie.

Syftet med studien är att förbättra neurologisk funktionsnedsättning och funktion hos patienter med tidig diagnos av olika PNS associerade med välkarakteriserade onconeurala antikroppar anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. Studiens primära effektmått är andelen patienter med neurologisk förbättring efter 3 månaders immunterapi med IVIg. "Framgång" definieras av ≥ 1 poäng lägre poäng i den modifierade Rankin-skalan (mRS) efter behandling jämfört med baslinjen. Detta är en prospektiv, öppen studie som utforskar effektiviteten av läkemedel som godkänts för behandling av immunmedierade neurologiska störningar som ges tidigt i utvecklingen av PNS associerad med välkarakteriserade onconeurala antikroppar. Totalt kommer 17 patienter att behandlas. Detta är en multicenterstudie utförd under överinseende av det franska nationella referenscentret för PNS.