Imunoterapia e Síndromes Neurológicas Paraneoplásicas (IaSON)

As síndromes neurológicas paraneoplásicas (SNP) são efeitos remotos da neoplasia maligna no tecido neural, não causados ​​diretamente por lesões em massa, metástases, infecções, isquemia, coagulopatia, distúrbios metabólicos ou tratamento. Os sintomas e sinais da SNP são diversos, geralmente agudos ou subagudos. Anticorpos onconeurais são detectados em seu soro e, às vezes, em seu líquido cefalorraquidiano (LCR); os anticorpos onconeurais são altamente específicos para identificar pacientes com sintomas neurológicos como tendo uma síndrome paraneoplásica. Os mais frequentes são anti-Hu, anti-Yo e anti-CV2/CRMP5. Embora um paciente com câncer conhecido possa apresentar SNP, os sintomas neurológicos precedem outras manifestações de um tumor em cerca de 65% dos pacientes.

Atualmente, postula-se que a autoimunidade é a base da fisiopatologia da SNP. Às vezes, as células tumorais podem expressar antígenos normalmente encontrados apenas no sistema nervoso, um local imunologicamente privilegiado. Antígenos onconeurais em tumores podem ser identificados como estranhos pelo sistema imunológico e um ataque imunológico pode ser desencadeado contra eles. No subconjunto de pacientes com SNP, o sistema imunológico também pode reconhecer e atacar antígenos coneurais no tecido nervoso normal. Essa hipótese autoimune para a patogênese da SNP é sustentada por uma série de argumentos: Anticorpos onconeurais são encontrados no soro e no LCR; Estudos do líquido cefalorraquidiano mostram inflamação em 93% dos pacientes; Na fase aguda da degeneração cerebelar paraneoplásica, o hipermetabolismo na tomografia por emissão de pósitrons 18F-Fluoro-2-desoxi-glicose (FDG-PET) e o aumento da perfusão na tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) foram descritos e atribuídos a alterações inflamatórias; O exame patológico do sistema nervoso de pacientes com encefalomielite paraneoplásica associada a anti-Hu demonstra perda de neurônios em áreas afetadas com extensa infiltração de células T e estudos imuno-histoquímicos em tecido neural danificado após autópsia revelam infiltrações inflamatórias.

O tratamento eficaz da SNP requer uma suspeita clínica precoce seguida de diagnóstico rápido, através da detecção de anticorpos onconeurais e identificação do tumor subjacente. Infelizmente, o tratamento apropriado do câncer geralmente não consegue melhorar os sintomas neurológicos e esses pacientes geralmente ficam acamados até a morte. Parece importante associar um tratamento imunológico, mas nunca foi testado adequadamente. A experiência com modalidades de imunoterapia, como corticosteróides, troca de plasma, imunossupressores ou imunoglobulina intravenosa humana (IVIg), baseia-se em relatos de casos, estudos retrospectivos e alguns estudos prospectivos em pacientes geralmente tratados em estágio avançado. Até o momento, não foi possível estabelecer um ensaio terapêutico prospectivo avaliando o papel do tratamento imunológico precoce, administrado em menos de 6 meses após o início dos sintomas, nesses pacientes. Evidências consideráveis ​​de um estágio inflamatório inicial (no início da evolução do SNP) e relatos de casos isolados de intervenção imunológica precoce sugerem que essa abordagem pode ser válida para tratar esses distúrbios. Como as IVIg são frequentemente usadas em distúrbios neuroimunológicos (ex. terapia de primeira linha na síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia motora multifocal e dermatomiosite) com poucos e bem conhecidos efeitos colaterais e sem interação com o tratamento do câncer, decidimos usar IVIg em nosso estudo.

O objetivo do estudo é melhorar o comprometimento e a função neurológica em pacientes com diagnóstico precoce de vários SNP associados a anticorpos onconeurais bem caracterizados anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. O endpoint primário do estudo é a porcentagem de pacientes com melhora neurológica após 3 meses de imunoterapia com IVIg. "Sucesso" é definido por pontuação ≥ 1 ponto mais baixa na Escala de Rankin modificada (mRS) após o tratamento em comparação com a linha de base. Este é um estudo prospectivo aberto que explora a eficácia de medicamentos aprovados para o tratamento de distúrbios neurológicos imunomediados administrados no início da evolução da PNS associada a anticorpos onconeurais bem caracterizados. Um total de 17 pacientes serão tratados. Este é um estudo multicêntrico realizado sob os auspícios do French National Reference Centre on PNS.