Immunterapi og paraneoplastiske neurologiske syndromer (IaSON)

Paraneoplastiske neurologiske syndromer (PNS) er fjernvirkninger af malign neoplasi på neuralt væv, ikke direkte forårsaget af masselæsioner, metastaser, infektioner, iskæmi, koagulopati, metaboliske forstyrrelser eller behandling. Symptomerne og tegnene på PNS er forskellige, sædvanligvis akutte eller subakutte. Onconeurale antistoffer påvises i deres serum og nogle gange i deres cerebrospinalvæske (CSF); onconeurale antistoffer er meget specifikke til at identificere patienter med neurologiske symptomer som havende et paraneoplastisk syndrom. De hyppigste er anti-Hu, anti-Yo og anti-CV2/CRMP5. Selvom en kendt cancerpatient kan have en PNS, går neurologiske symptomer forud for andre manifestationer af en tumor hos omkring 65 % af patienterne.

I øjeblikket postuleres autoimmunitet at ligge til grund for patofysiologien af ​​PNS. Tumorceller kan nogle gange udtrykke antigener, der normalt kun findes i nervesystemet, et immunologisk privilegeret sted. Onconeurale antigener på tumorer kan identificeres som fremmede af immunsystemet, og et immunangreb kan fremkaldes mod dem. I undergruppen af ​​PNS-patienter kunne immunsystemet også genkende og angribe onconeurale antigener i normalt nervevæv. Denne autoimmune hypotese for patogenesen af ​​PNS understøttes af en række argumenter: Onconeurale antistoffer findes i serum og CSF; Cerebrospinalvæske undersøgelser viser betændelse hos 93% af patienterne; I den akutte fase af paraneoplastisk cerebellar degeneration er hypermetabolisme i 18F-Fluoro-2-Desoxy-Glucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) scanning og øget perfusion på Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) blevet beskrevet og tilskrevet inflammatoriske ændringer; Patologisk undersøgelse af nervesystemet fra patienter med anti-Hu-associeret paraneoplastisk encephalomyelitis viser tab af neuroner i berørte områder med omfattende T-celleinfiltration og immunhistokemiske undersøgelser af beskadiget neuralt væv efter obduktion afslører inflammatoriske infiltrationer.

Effektiv behandling af PNS kræver en tidlig klinisk mistanke efterfulgt af hurtig diagnose, gennem påvisning af onconeurale antistoffer og identifikation af den underliggende tumor. Desværre er passende behandling af kræften oftest mislykket for at forbedre neurologiske symptomer, og disse patienter efterlades generelt sengeliggende indtil døden. Det synes vigtigt at forbinde en immunbehandling, men er aldrig blevet tilstrækkeligt testet. Erfaring med immunterapi-modaliteter, såsom kortikosteroider, plasmaudveksling, immunsuppressiva eller humant intravenøst ​​immunglobulin (IVIg), er afhængig af case-rapporter, retrospektive undersøgelser og et par prospektive undersøgelser af patienter, der generelt behandles på et sent stadium. Hidtil har det ikke været muligt at etablere et prospektivt terapeutisk forsøg, der evaluerer rollen af ​​tidlig immunbehandling, administreret mindre end 6 måneder efter symptomernes begyndelse, hos disse patienter. Betydelige beviser for et indledende inflammatorisk stadium (tidligt i udviklingen af ​​PNS) og isolerede tilfælde af tidlig immunologisk intervention tyder på, at denne tilgang kan være gyldig til at behandle disse lidelser. Fordi IVIg ofte bruges til neuroimmunologiske lidelser (f. førstelinjebehandling ved Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropati, multifokal motorisk neuropati og dermatomyositis) med få og velkendte bivirkninger og ingen interaktion med kræftbehandling beslutter vi at bruge IVIg til vores forsøg.

Formålet med undersøgelsen er at forbedre neurologisk svækkelse og funktion hos patienter med tidlig diagnose af forskellige PNS forbundet med velkarakteriserede onconeurale antistoffer anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. Studiets primære endepunkt er procentdelen af ​​patienter med neurologisk forbedring efter 3 måneders immunterapi med IVIg. "Succes" er defineret ved ≥ 1 point lavere score i den modificerede Rankin-skala (mRS) efter behandling sammenlignet med baseline. Dette er et prospektivt, åbent forsøg, der undersøger effektiviteten af ​​lægemidler, der er godkendt til behandling af immunmedierede neurologiske lidelser givet tidligt i udviklingen af ​​PNS forbundet med velkarakteriserede onconeurale antistoffer. I alt vil 17 patienter blive behandlet. Dette er en multicenterundersøgelse udført i regi af det franske nationale referencecenter om PNS.