Immunoterapia e sindromi neurologiche paraneoplastiche (IaSON)

Le sindromi neurologiche paraneoplastiche (PNS) sono effetti remoti di neoplasie maligne sul tessuto neurale, non causate direttamente da lesioni di massa, metastasi, infezioni, ischemia, coagulopatia, interruzioni metaboliche o trattamento. I sintomi ei segni della PNS sono diversi, di solito acuti o subacuti. Gli anticorpi onconeurali vengono rilevati nel loro siero e talvolta nel loro liquido cerebrospinale (CSF); gli anticorpi onconeurali sono altamente specifici per identificare i pazienti con sintomi neurologici come aventi una sindrome paraneoplastica. I più frequenti sono anti-Hu, anti-Yo e anti-CV2/CRMP5. Sebbene un malato di cancro noto possa presentare un PNS, i sintomi neurologici precedono altre manifestazioni di un tumore in circa il 65% dei pazienti.

Attualmente, si ipotizza che l'autoimmunità sia alla base della fisiopatologia del SNP. Le cellule tumorali a volte possono esprimere antigeni che normalmente si trovano solo nel sistema nervoso, un sito immunologicamente privilegiato. Gli antigeni onconeurali sui tumori possono essere identificati come estranei dal sistema immunitario e può essere suscitato un attacco immunitario contro di loro. Nel sottogruppo di pazienti PNS, il sistema immunitario potrebbe anche riconoscere e attaccare gli antigeni conneurali nel tessuto nervoso normale. Questa ipotesi autoimmune per la patogenesi della PNS è supportata da una serie di argomenti: gli anticorpi onconeurali si trovano nel siero e nel liquido cerebrospinale; Gli studi sul liquido cerebrospinale mostrano infiammazione nel 93% dei pazienti; Nella fase acuta della degenerazione cerebellare paraneoplastica, l'ipermetabolismo nella tomografia a emissione di positroni 18F-Fluoro-2-desossi-glucosio (FDG-PET) e l'aumento della perfusione alla tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) sono stati descritti e attribuiti a cambiamenti infiammatori; L'esame patologico del sistema nervoso di pazienti con encefalomielite paraneoplastica associata ad anti-Hu dimostra la perdita di neuroni nelle aree colpite con un'estesa infiltrazione di cellule T e gli studi immunoistochimici sul tessuto neurale danneggiato dopo l'autopsia rivelano infiltrazioni infiammatorie.

Un trattamento efficace della PNS richiede un sospetto clinico precoce seguito da una diagnosi rapida, attraverso il rilevamento di anticorpi onconeurali e l'identificazione del tumore sottostante. Purtroppo il trattamento appropriato del cancro è molto spesso incapace di migliorare i sintomi neurologici e questi pazienti sono generalmente costretti a letto fino alla morte. Sembra importante associare un trattamento immunitario ma non è mai stato adeguatamente testato. L'esperienza con le modalità di immunoterapia, come i corticosteroidi, la plasmaferesi, gli immunosoppressori o l'immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg), si basa su casi clinici, studi retrospettivi e un paio di studi prospettici in pazienti generalmente trattati in una fase avanzata. Ad oggi, non è stato possibile impostare uno studio terapeutico prospettico che valuti il ​​ruolo del trattamento immunitario precoce, somministrato meno di 6 mesi dopo l'insorgenza dei sintomi, in questi pazienti. Prove considerevoli per uno stadio infiammatorio iniziale (all'inizio dell'evoluzione del SNP) e segnalazioni di casi isolati di intervento immunologico precoce suggeriscono che questo approccio può essere valido per il trattamento di questi disturbi. Poiché le IVIg sono spesso utilizzate nei disturbi neuro-immunologici (es. terapia di prima linea nella sindrome di Guillain-Barré, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, neuropatia motoria multifocale e dermatomiosite) con effetti collaterali poco e ben noti e nessuna interazione con il trattamento del cancro, decidiamo di utilizzare IVIg per il nostro studio.

Lo scopo dello studio è migliorare la compromissione neurologica e la funzione in pazienti con diagnosi precoce di vari PNS associati a anticorpi onconeurali ben caratterizzati anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. L'endpoint primario dello studio è la percentuale di pazienti con miglioramento neurologico dopo 3 mesi di immunoterapia con IVIg. Il "successo" è definito da un punteggio inferiore di ≥ 1 punto nella scala Rankin modificata (mRS) dopo il trattamento rispetto al basale. Questo è uno studio prospettico in aperto che esplora l'efficacia dei farmaci approvati per il trattamento dei disturbi neurologici immuno-mediati somministrati all'inizio dell'evoluzione del PNS associati a anticorpi onconeurali ben caratterizzati. Verranno trattati un numero totale di 17 pazienti. Questo è uno studio multicentrico condotto sotto gli auspici del Centro nazionale di riferimento francese sul PNS.