Иммунотерапия и паранеопластические неврологические синдромы (IaSON)

Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) представляют собой отдаленные последствия злокачественной неоплазии нервной ткани, не обусловленные непосредственно объемными поражениями, метастазами, инфекциями, ишемией, коагулопатией, метаболическими нарушениями или лечением. Симптомы и признаки ПНС разнообразны, обычно острые или подострые. Онконевральные антитела обнаруживаются в их сыворотке, а иногда и в спинномозговой жидкости (ЦСЖ); онконевральные антитела высокоспецифичны для идентификации пациентов с неврологическими симптомами как страдающих паранеопластическим синдромом. Наиболее частыми являются анти-Hu, анти-Yo и анти-CV2/CRMP5. Хотя у больного раком может быть ПНС, неврологические симптомы предшествуют другим проявлениям опухоли примерно у 65% пациентов.

В настоящее время считается, что аутоиммунитет лежит в основе патофизиологии ПНС. Опухолевые клетки иногда могут экспрессировать антигены, которые в норме обнаруживаются только в нервной системе, иммунологически привилегированном участке. Онконевральные антигены на опухолях могут быть идентифицированы иммунной системой как чужеродные, и против них может быть вызвана иммунная атака. В подгруппе пациентов с ПНС иммунная система также может распознавать и атаковать онконевральные антигены в нормальной нервной ткани. Эта аутоиммунная гипотеза патогенеза ПНС подтверждается рядом аргументов: онконевральные антитела обнаруживаются в сыворотке и спинномозговой жидкости; Исследования спинномозговой жидкости показывают воспаление у 93% пациентов; В острой фазе паранеопластической дегенерации мозжечка гиперметаболизм в 18F-фтор-2-дезокси-глюкозе позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ) и усиление перфузии при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) были описаны и связаны с воспалительными изменениями; Патоморфологическое исследование нервной системы у пациентов с паранеопластическим энцефаломиелитом, ассоциированным с анти-Hu, демонстрирует потерю нейронов в пораженных участках с обширной инфильтрацией Т-клеток, а иммуногистохимические исследования поврежденной нервной ткани после вскрытия выявляют воспалительные инфильтраты.

Для эффективного лечения ПНС требуется раннее клиническое подозрение с последующей быстрой диагностикой путем обнаружения онконевральных антител и идентификации лежащей в основе опухоли. К сожалению, надлежащее лечение рака чаще всего не приводит к улучшению неврологических симптомов, и такие пациенты, как правило, остаются прикованными к постели до самой смерти. Кажется важным связать иммунное лечение, но оно никогда не было должным образом проверено. Опыт применения методов иммунотерапии, таких как кортикостероиды, плазмаферез, иммунодепрессанты или внутривенный иммуноглобулин человека (IVIg), основан на отчетах о случаях, ретроспективных исследованиях и паре проспективных исследований у пациентов, обычно получавших лечение на поздних стадиях. На сегодняшний день не удалось организовать проспективное терапевтическое исследование, оценивающее роль раннего иммунного лечения, проводимого менее чем через 6 месяцев после появления симптомов, у этих пациентов. Значительные данные о начальной воспалительной стадии (на ранней стадии развития ПНС) и отдельные сообщения о случаях раннего иммунологического вмешательства позволяют предположить, что этот подход может быть применим для лечения этих заболеваний. Поскольку внутривенные иммуноглобулины часто используются при нейроиммунологических заболеваниях (напр. терапии первой линии при синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии, мультифокальной моторной нейропатии и дерматомиозите) с небольшими и хорошо известными побочными эффектами и отсутствием взаимодействия с лечением рака, мы решили использовать внутривенный иммуноглобулин для нашего исследования.

Цель исследования — улучшение неврологических нарушений и функций у пациентов с ранней диагностикой различных ПНС, ассоциированных с хорошо охарактеризованными онконевральными антителами анти-Hu, анти-Yo, анти-CV2/CRMP5. Первичной конечной точкой исследования является процент пациентов с неврологическим улучшением после 3 месяцев иммунотерапии с помощью ВВИГ. «Успех» определяется снижением балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на ≥ 1 балла после лечения по сравнению с исходным уровнем. В этом проспективном открытом исследовании изучается эффективность препаратов, одобренных для лечения иммуноопосредованных неврологических расстройств, назначаемых на ранних стадиях развития ПНС, связанного с хорошо охарактеризованными онконевральными антителами. Всего лечение получат 17 человек. Это многоцентровое исследование, проведенное под эгидой Французского национального справочного центра по ПНС.