Průzkumná studie radia-223 a terapie cílené na VEGF u pacientů s metastatickým renálním karcinomem a kostními metastázami

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Dokumentovaná patologická diagnóza RCC. Všechny vhodné podtypy včetně, ale bez omezení na ně, jasnobuněčný, papilární, chromofobní, sběrný karcinom, medulární karcinom a neklasifikované kategorie. Sarkomatoidní a rhabdoidní diferenciace je povolena.
• Přítomnost alespoň jedné metastatické kostní léze (lézí). Pacienti s neměřitelným onemocněním pouze kostí jsou povoleni.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (příloha A).

• Musí mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (bez použití G-CSF 4 týdny před zařazením).
  • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfuze povoleny).
  • ALT a AST ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN).
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Pro účastníky s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 mg/dl.
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice.
  • Poměr proteinu a kreatininu v moči (UPC) ≤ 2 mg/mg kreatininu nebo protein v moči za 24 hodin < 2 g.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 CTCAE verze 4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Sexuálně aktivní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce.
• Účastnice ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné.
• Sexuálně aktivní účastníci (muži a ženy) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby radiem-223.

Kritéria vyloučení:

• U pacientů v kohortě sorafenibu není povolena žádná předchozí léčba sorafenibem a je vyžadována alespoň 1 linie předchozí terapie, včetně předchozí: terapie cílené na VEGF (jako je sunitinib, axitinib, tivozanib, bevacizumab), terapie cílené na mTOR (jako je např. everolimus, temsirolimus), povolena imunoterapie (jako je anti-PD-1 nebo anti-PD-L1), cytokinová terapie (jako je interleukin-2, IFN-a) nebo cytotoxická systémová chemoterapie.
• U pacientů v kohortě pazopanibu není povolena žádná předchozí systémová léčba mRCC, s výjimkou předchozí cytokinové terapie (jako je interleukin-2, IFN-a), imunoterapie (jako je anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 ), nebo podpůrné terapie (jako je kyselina zoledronová, denosumab).
• Příjem jakéhokoli typu malomolekulárního inhibitoru kinázy (včetně výzkumných inhibitorů kinázy) do 2 týdnů od zařazení nebo přijetí jakékoli protinádorové terapie (včetně zkoumané terapie, monoklonálních protilátek, cytokinové terapie) do 3 týdnů od zařazení.
• Radiační terapie kostních metastáz do 2 týdnů, ostatní zevní radiační terapie do 4 týdnů od zařazení.
• Absolvoval předchozí hemitělovou externí radioterapii.
• Předchozí léčba radiem-223 nebo systémová radioterapie (jako je samarium, stroncium).
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií, radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů zařazení, jak je dokumentováno zobrazením MRI nebo CT. Léčené mozkové metastázy jsou definovány tak, že nemají žádnou trvalou potřebu steroidů (musí být bez steroidů alespoň 4 týdny) a žádné známky progrese nebo krvácení po léčbě po dobu alespoň 4 týdnů od zařazení, jak je dokumentováno zobrazením MRI nebo CT.
• Bezprostřední nebo zavedená komprese míchy na základě klinického a/nebo zobrazovacího vyšetření. U pacientů s neléčenou hrozící nebo již prokázanou kompresí míchy by měla být léčba standardní péčí, jak je klinicky indikována, dokončena alespoň 4 týdny před zařazením.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    • Cévní mozková příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda do 12 týdnů od zařazení.
    • Tromboembolická příhoda (jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie) do 4 týdnů od zařazení.

  • Poruchy GI včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Nádory napadající GI-trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatu nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces během 12 týdnů před zařazením. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před zařazením.
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (jako je plicní krvácení) během 4 týdnů od zařazení.

  • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C.
    • Závažná nehojící se rána nebo vřed.
    • Malabsorpční syndrom.
    • Symptomatická hypotyreóza.
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
    • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
    • Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
  • Velký chirurgický zákrok (jako je operace GI) do 6 týdnů od zařazení. Subjekty, které podstoupily nefrektomii, však mohou být zařazeny 4 týdny po operaci za předpokladu, že nenastanou žádné komplikace hojení ran. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné. Za hlavní výkony se nepovažují: torakocentéza, paracentéza, umístění portu, laparoskopie, torakoskopie, bronchoskopie, endoskopické ultrasonografické výkony, mediastinoskopie, kožní biopsie, incizní biopsie, biopsie řízená zobrazením pro diagnostické účely a rutinní stomatologické výkony.
  • QTcF > 470 ms do 4 týdnů od zařazení. Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 470 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 470 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
  • Březí nebo kojící samice.
  • Neschopnost spolknout tablety nebo kapsle.
  • Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
  • Diagnóza jiné malignity do 2 let od zařazení do studie, s výjimkou povrchových rakovin kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které hlavní zkoušející považuje za vyléčené a neléčené systémovou terapií