Explorative Studie zu Radium-223 und VEGF-gerichteter Therapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und Knochenmetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Dokumentierte pathologische Diagnose von RCC. Alle Subtypen sind geeignet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf klarzellige, papilläre, chromophobe, Sammelrohrkarzinome, medulläre Karzinome und nicht klassifizierte Kategorien. Eine sarkomatoide und rhabdoide Differenzierung ist erlaubt.
• Vorhandensein von mindestens einer metastatischen Knochenläsion(en). Patienten mit nicht messbarer Nur-Knochen-Erkrankung sind zugelassen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 (Anhang A).

• Muss über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (ohne Verwendung von G-CSF 4 Wochen vor der Aufnahme).
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3.
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusionen erlaubt).
  • ALT und AST ≤ 3,0 x die obere Normgrenze (ULN).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Für Teilnehmer mit Morbus Gilbert ≤ 3,0 mg/dL.
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
  • Protein-zu-Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin ≤ 2 mg/mg Kreatinin oder Protein im 24-Stunden-Urin < 2 g.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE Version 4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Sexuell aktive Teilnehmer und ihre Partner müssen sich bereit erklären, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.
• Sexuell aktive Teilnehmer (Männer und Frauen) müssen sich bereit erklären, während des Studienverlaufs und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Radium-223 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Für Patienten in der Sorafenib-Kohorte ist keine vorherige Therapie mit Sorafenib zulässig und es ist mindestens eine vorherige Therapielinie erforderlich, einschließlich vorheriger: VEGF-gerichteter Therapie (wie Sunitinib, Axitinib, Tivozanib, Bevacizumab), mTOR-gerichteter Therapie (wie z Everolimus, Temsirolimus), Immuntherapie (wie Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1), Zytokintherapie (wie Interleukin-2, IFN-a) oder zytotoxische systemische Chemotherapie erlaubt.
• Für Patienten in der Pazopanib-Kohorte ist keine vorherige systemische Therapie für mRCC zulässig, mit Ausnahme einer vorherigen Zytokintherapie (wie Interleukin-2, IFN-a), Immuntherapie (wie Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1). ) oder unterstützende Therapien (wie Zoledronsäure, Denosumab).
• Erhalt jeder Art von kleinmolekularem Kinase-Inhibitor (einschließlich Kinase-Inhibitoren in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung oder Erhalt einer Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie, monoklonale Antikörper, Zytokintherapie) innerhalb von 3 Wochen nach der Registrierung.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung.
• Frühere externe Hemikörper-Strahlentherapie erhalten.
• Vortherapie mit Radium-223 oder systemischer Strahlentherapie (z. B. Samarium, Strontium).
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie wurden angemessen mit Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder Operation behandelt und sind seit mindestens 4 Wochen nach der Einschreibung stabil, wie durch MRT- oder CT-Bildgebung dokumentiert. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne anhaltenden Bedarf an Steroiden (muss für mindestens 4 Wochen ohne Steroide sein) und ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung für mindestens 4 Wochen der Einschreibung, wie durch MRT- oder CT-Bildgebung dokumentiert.
• Drohende oder festgestellte Kompression des Rückenmarks basierend auf klinischen und/oder bildgebenden Verfahren. Bei Patienten mit unbehandelter drohender oder festgestellter Rückenmarkskompression sollte die Behandlung mit der Standardbehandlung, wie klinisch indiziert, mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Myokardinfarkt oder sonstiges ischämisches Ereignis innerhalb von 12 Wochen nach Einschreibung.
    • Thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.
    • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Aufnahme bestätigt werden.
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen (z. B. Lungenblutung) in der Vorgeschichte innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) zusammenhängenden Erkrankung oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
    • Schwere nicht heilende Wunde oder Geschwür.
    • Malabsorptionssyndrom.
    • Symptomatische Hypothyreose.
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    • Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
    • Geschichte der Transplantation solider Organe.
  • Größere Operation (z. B. GI-Operation) innerhalb von 6 Wochen nach der Einschreibung. Patienten, die sich einer Nephrektomie unterzogen haben, können jedoch 4 Wochen nach der Operation aufgenommen werden, sofern keine Wundheilungskomplikationen auftreten. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt. Die folgenden Verfahren gelten nicht als größere Verfahren: Thorazentese, Parazentese, Portplatzierung, Laparoskopie, Thorakoskopie, Bronchoskopie, endoskopische Ultraschallverfahren, Mediastinoskopie, Hautbiopsien, Inzisionsbiopsien, bildgebende Biopsie für diagnostische Zwecke und routinemäßige zahnärztliche Verfahren.
  • QTcF > 470 ms innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme. Wenn das anfängliche QTcF > 470 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinander folgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 470 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
  • Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
  • Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die vom Hauptprüfarzt als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden