Поисковое исследование радия-223 и VEGF-таргетной терапии у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и метастазами костей

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Документально подтвержденный патологоанатомический диагноз ПКР. Подходят все подтипы, включая, помимо прочего, светлоклеточную, папиллярную, хромофобную, карциному собирательных протоков, медуллярную карциному и неклассифицированные категории. Допускается саркоматоидная и рабдоидная дифференциация.
• Наличие хотя бы одного метастатического поражения костей. Допускаются пациенты с не поддающимся измерению заболеванием костей.
• Статус производительности ECOG 0-2 (Приложение A).

• Должна быть адекватная функция органов и костного мозга.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (без использования Г-КСФ за 4 недели до включения).
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3.
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливания разрешены).
  • АЛТ и АСТ ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН. Для участников с болезнью Жильбера ≤ 3,0 мг/дл.
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
  • Отношение белка к креатинину в моче (БКМ) ≤ 2 мг/мг креатинина или белка в суточной моче < 2 г.
• Восстановление до исходного уровня или уровня ≤ 1 по CTCAE версии 4.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
• Сексуально активные участники и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции.
• Женщины-участницы детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга.
• Сексуально активные участники (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения лечения радием-223.

Критерий исключения:

• Для пациентов в когорте сорафениба не допускается никакая предшествующая терапия сорафенибом, и требуется по крайней мере 1 линия предшествующей терапии, включая предшествующую: разрешены эверолимус, темсиролимус), иммунотерапия (например, анти-PD-1 или анти-PD-L1), цитокиновая терапия (например, интерлейкин-2, IFN-a) или системная цитотоксическая химиотерапия.
• Для пациентов в когорте пазопаниба не допускается никакая предшествующая системная терапия мПКР, за исключением предшествующей цитокиновой терапии (такой как интерлейкин-2, IFN-a), иммунотерапии (такой как анти-PD-1 или анти-PD-L1 ) или поддерживающая терапия (например, золедроновая кислота, деносумаб).
• Прием любого типа ингибитора малой молекулярной киназы (включая исследуемые ингибиторы киназы) в течение 2 недель после регистрации или получение любой противораковой терапии (включая экспериментальную терапию, моноклональные антитела, цитокиновую терапию) в течение 3 недель после регистрации.
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель, другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель после зачисления.
• Получил предварительную внешнюю лучевую терапию.
• Предшествующая терапия радием-223 или системной лучевой терапией (например, самарием, стронцием).
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения лучевой терапией, радиохирургией или хирургическим вмешательством и не были стабильными в течение как минимум 4 недель после регистрации, что подтверждается МРТ или КТ. Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие постоянной потребности в стероидах (необходимо отказаться от стероидов в течение как минимум 4 недель) и отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 4 недель после зачисления, что подтверждается МРТ или КТ.
• Неизбежная или установленная компрессия спинного мозга на основании клинических данных и/или изображений. У пациентов с неизлечимой неизбежной или развившейся компрессией спинного мозга стандартное лечение в соответствии с клиническими показаниями должно быть завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, серьезные нарушения сердечного ритма.
    • неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое АД > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 12 недель после включения.
    • Тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 4 недель после включения.

  • Заболевания ЖКТ, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.
    • Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 12 недель до включения в исследование. Примечание. Перед включением в исследование необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 4 недель после включения.

  • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или хроническая инфекция гепатита В или С.
    • Серьезная незаживающая рана или язва.
    • Синдром мальабсорбции.
    • Симптоматический гипотиреоз.
    • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
    • Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе.
    • История трансплантации паренхиматозных органов.
  • Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте) в течение 6 недель после зачисления. Однако субъекты, перенесшие нефрэктомию, могут быть включены в исследование через 4 недели после операции при условии отсутствия осложнений, связанных с заживлением раны. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят. Следующие процедуры не считаются основными процедурами: торакоцентез, парацентез, установка портов, лапароскопия, торакоскопия, бронхоскопия, эндоскопические ультразвуковые процедуры, медиастиноскопия, биопсия кожи, инцизионная биопсия, биопсия под визуальным контролем в диагностических целях и обычные стоматологические процедуры.
  • QTcF > 470 мс в течение 4 недель после регистрации. Если установлено, что начальная продолжительность QTcF > 470 мс, следует выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 470 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
  • Беременные или кормящие самки.
  • Невозможность проглотить таблетки или капсулы.
  • Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
  • Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, признанных вылеченными и не подвергавшихся системной терапии по мнению главного исследователя.