Utforskende studie av radium-223 og VEGF-målrettet terapi hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom og benmets

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Dokumentert patologisk diagnose av RCC. Alle undertyper er kvalifisert, inkludert, men ikke begrenset til, klarcelle-, papillær-, kromofobe-, samlekanalkarsinom, medullærkarsinom og uklassifiserte kategorier. Sarkomatoid og rhabdoid differensiering er tillatt.
• Tilstedeværelse av minst én metastatisk benlesjon(er). Pasienter med ikke-målbar bensykdom er tillatt.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2 (vedlegg A).

• Må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (uten bruk av G-CSF 4 uker før registrering).
  • Blodplateantall ≥100 000/mm3.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjoner tillatt).
  • ALT og AST ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. For deltakere med Gilberts sykdom ≤ 3,0 mg/dL.
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved bruk av Cockroft-gault-ligningen.
  • Urinprotein-til-kreatinin (UPC)-forhold ≤ 2 mg/mg kreatinin eller 24-timers urinprotein < 2 g.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE versjon 4.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandling, med mindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet.
• Seksuelt aktive deltakere og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ikke være gravide ved screening.
• Seksuelt aktive deltakere (menn og kvinner) må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 6 måneder etter fullført behandling med radium-223.

Ekskluderingskriterier:

• For pasienter i sorafenib-kohorten er ingen tidligere terapi med sorafenib tillatt og minst 1 linje med tidligere terapi er nødvendig inkludert tidligere: VEGF-målrettet terapi (som sunitinib, axitinib, tivozanib, bevacizumab), mTOR-målrettet terapi (som f.eks. everolimus, temsirolimus), immunterapi (som anti-PD-1 eller anti-PD-L1), cytokinterapi (som interleukin-2, IFN-a) eller cytotoksisk systemisk kjemoterapi tillatt.
• For pasienter i pazopanib-kohorten er ingen tidligere systemisk behandling for mRCC tillatt, med unntak av tidligere cytokinbehandling (som interleukin-2, IFN-a), immunterapi (som anti-PD-1 eller anti-PD-L1) ), eller støttende behandlinger (som zoledronsyre, denosumab).
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker etter registrering eller mottak av eventuell anti-kreftbehandling (inkludert undersøkelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) innen 3 uker etter registrering.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker etter innskrivning.
• Fikk tidligere hemibody ekstern strålebehandling.
• Tidligere behandling med radium-223 eller systemisk strålebehandling (som samarium, strontium).
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og stabil i minst 4 uker med registrering som dokumentert ved MR- eller CT-avbildning. Behandlede hjernemetastaser er definert som at de ikke har noe pågående behov for steroider (må være uten steroider i minst 4 uker) og ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling i minst 4 uker med innrullering som dokumentert ved MR- eller CT-avbildning.
• Forestående eller etablert ryggmargskompresjon basert på klinisk og/eller bildediagnostikk. Hos pasienter med ubehandlet nært forestående eller etablert ryggmargskompresjon, bør behandling med standardbehandling som klinisk indisert fullføres minst 4 uker før innrullering.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse innen 12 uker etter registrering.
    • Tromboembolisk hendelse (som dyp venetrombose, lungeemboli) innen 4 uker etter registrering.

  • GI-forstyrrelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 12 uker før registrering. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før påmelding.
  • Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (som lungeblødning) innen 4 uker etter registrering.

  • Andre klinisk signifikante lidelser som:

    • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon.
    • Alvorlig ikke-helende sår eller sår.
    • Malabsorpsjonssyndrom.
    • Symptomatisk hypotyreose.
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
    • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.
    • Historie om solid organtransplantasjon.
  • Større operasjon (som GI-operasjon) innen 6 uker etter påmelding. Imidlertid kan forsøkspersoner som har gjennomgått en nefrektomi bli registrert 4 uker etter operasjonen, forutsatt at det ikke er noen sårhelende komplikasjoner. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert. Følgende regnes ikke som store prosedyrer: Thoracentese, paracentese, portplassering, laparoskopi, torakoskopi, bronkoskopi, endoskopiske ultralydprosedyrer, mediastinoskopi, hudbiopsier, snittbiopsier, bildediagnostisk veiledet biopsi for diagnostiske formål og rutinemessige tannprosedyrer.
  • QTcF > 470 msek innen 4 uker etter registrering. Hvis den initiale QTcF viser seg å være > 470 ms, bør to ekstra EKG-er atskilt med minst 3 minutter utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 470 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse.
  • Drektige eller ammende kvinner.
  • Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler.
  • Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
  • Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år etter påmelding, bortsett fra overfladisk hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi av hovedetterforskeren