Estudo Exploratório da Terapia Direcionada ao Rádio-223 e VEGF em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Metastático e Mets Ósseo

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico patológico documentado de CCR. Todos os subtipos elegíveis, incluindo, entre outros, células claras, papilar, cromófobo, carcinoma do ducto coletor, carcinoma medular e categorias não classificadas. A diferenciação sarcomatoide e rabdoide é permitida.
• Presença de pelo menos uma(s) lesão(ões) óssea(s) metastática(s). Pacientes com doença óssea não mensurável são permitidos.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 (Apêndice A).

• Deve ter órgão adequado e função da medula óssea.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (sem uso de G-CSF 4 semanas antes da inscrição).
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusões permitidas).
  • ALT e AST ≤ 3,0 x o limite superior do normal (LSN).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Para participantes com doença de Gilbert ≤ 3,0 mg/dL.
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockroft-Gault.
  • Relação proteína/creatinina (UPC) na urina ≤ 2 mg/mg de creatinina ou proteína na urina de 24 horas < 2 g.
• Recuperação da linha de base ou ≤ grau 1 CTCAE versão 4.0 de toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• Participantes sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos medicamente aceitos.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem.
• Os participantes sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento com rádio-223.

Critério de exclusão:

• Para pacientes na coorte de sorafenibe, nenhuma terapia anterior com sorafenibe é permitida e pelo menos 1 linha de terapia anterior é necessária, incluindo: terapia direcionada a VEGF (como sunitinibe, axitinibe, tivozanibe, bevacizumabe), terapia direcionada a mTOR (como everolimo, temsirolimo), imunoterapia (como anti-PD-1 ou anti-PD-L1), terapia com citocinas (como interleucina-2, IFN-a) ou quimioterapia sistêmica citotóxica permitida.
• Para pacientes na coorte de pazopanibe, nenhuma terapia sistêmica prévia para mRCC é permitida, com exceção de terapia prévia com citocinas (como interleucina-2, IFN-a), imunoterapia (como anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ) ou terapias de suporte (como ácido zoledrônico, denosumabe).
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase molecular pequeno (incluindo inibidores de quinase em investigação) dentro de 2 semanas após a inscrição ou recebimento de qualquer terapia anticâncer (incluindo terapia experimental, anticorpos monoclonais, terapia com citocinas) dentro de 3 semanas após a inscrição.
• Radioterapia para metástases ósseas dentro de 2 semanas, outra radioterapia externa dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Recebeu radioterapia externa prévia do hemicorpo.
• Terapia prévia com rádio-223 ou radioterapia sistêmica (como samário, estrôncio).
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia, radiocirurgia ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após o registro, conforme documentado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada. As metástases cerebrais tratadas são definidas como não tendo necessidade contínua de esteróides (devem ficar sem esteróides por pelo menos 4 semanas) e nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento por pelo menos 4 semanas de inscrição, conforme documentado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.
• Compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em clínica e/ou imagem. Em pacientes com compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida não tratada, o tratamento com tratamento padrão, conforme clinicamente indicado, deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 12 semanas após a inscrição.
    • Evento tromboembólico (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 4 semanas após a inscrição.

  • Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 12 semanas antes da inscrição. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da inscrição.
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (como hemorragia pulmonar) dentro de 4 semanas após a inscrição.

  • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou infecção crônica por hepatite B ou C.
    • Ferida ou úlcera grave que não cicatriza.
    • Síndrome de má absorção.
    • Hipotireoidismo sintomático.
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
    • História do transplante de órgãos sólidos.
  • Cirurgia de grande porte (como cirurgia GI) dentro de 6 semanas após a inscrição. No entanto, os indivíduos que tiveram uma nefrectomia podem ser inscritos 4 semanas após a cirurgia, desde que não haja complicações na cicatrização da ferida. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis. Os seguintes não são considerados procedimentos importantes: toracocentese, paracentese, colocação de portas, laparoscopia, toracoscopia, broncoscopia, procedimentos ultrassonográficos endoscópicos, mediastinoscopia, biópsias de pele, biópsias incisionais, biópsia guiada por imagem para fins de diagnóstico e procedimentos odontológicos de rotina.
  • QTcF > 470 msec dentro de 4 semanas após a inscrição. Se o QTcF inicial for > 470 ms, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 470 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
  • Fêmeas grávidas ou lactantes.
  • Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
  • Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
  • Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos após a inscrição, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica pelo investigador principal