Eksplorativ undersøgelse af radium-223 og VEGF-målrettet terapi hos patienter med metastatisk nyrecellekarcinom og knoglemets

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Dokumenteret patologisk diagnose af RCC. Alle undertyper kvalificerede, herunder men ikke begrænset til clearcelle, papillær, kromofobe, samlende kanalcarcinom, medullær carcinom og uklassificerede kategorier. Sarcomatoid og rhabdoid differentiering er tilladt.
• Tilstedeværelse af mindst én metastatisk knoglelæsion(er). Patienter med ikke-målbar knoglesygdom er tilladt.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2 (bilag A).

• Skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (uden brug af G-CSF 4 uger før tilmelding).
  • Blodpladeantal ≥100.000/mm3.
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusioner tilladt).
  • ALT og AST ≤ 3,0 x den øvre normalgrænse (ULN).
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. For deltagere med Gilberts sygdom ≤ 3,0 mg/dL.
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved hjælp af Cockroft-gault-ligningen.
  • Urinprotein-til-kreatinin (UPC)-forhold ≤ 2 mg/mg kreatinin eller 24-timers urinprotein < 2 g.
• Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE version 4.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere behandling, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument.
• Seksuelt aktive deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen.
• Seksuelt aktive deltagere (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter endt behandling med radium-223.

Ekskluderingskriterier:

• For patienter i sorafenib-kohorten er ingen forudgående terapi med sorafenib tilladt, og der kræves mindst 1 linje af tidligere terapi, inklusive tidligere: VEGF-målrettet terapi (såsom sunitinib, axitinib, tivozanib, bevacizumab), mTOR-målrettet terapi (som f.eks. everolimus, temsirolimus), immunterapi (såsom anti-PD-1 eller anti-PD-L1), cytokinterapi (såsom interleukin-2, IFN-a) eller cytotoksisk systemisk kemoterapi tilladt.
• For patienter i pazopanib-kohorten er ingen forudgående systemisk terapi for mRCC tilladt, med undtagelse af tidligere cytokinbehandling (såsom interleukin-2, IFN-a), immunterapi (såsom anti-PD-1 eller anti-PD-L1) ), eller understøttende behandlinger (såsom zoledronsyre, denosumab).
• Modtagelse af enhver form for lille molekylær kinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmere) inden for 2 uger efter tilmelding eller modtagelse af enhver form for anti-cancerterapi (inklusive undersøgelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) inden for 3 uger efter tilmelding.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger efter indskrivning.
• Modtaget tidligere hemibody ekstern strålebehandling.
• Forudgående behandling med radium-223 eller systemisk strålebehandling (såsom samarium, strontium).
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og stabil i mindst 4 ugers indskrivning som dokumenteret ved MR- eller CT-billeddannelse. Behandlede hjernemetastaser er defineret som at have intet løbende behov for steroider (skal være uden steroider i mindst 4 uger) og ingen tegn på progression eller blødning efter behandling i mindst 4 ugers indskrivning som dokumenteret ved MR- eller CT-billeddannelse.
• Forestående eller etableret rygmarvskompression baseret på klinisk og/eller billeddiagnostik. Hos patienter med ubehandlet forestående eller etableret rygmarvskompression, bør behandling med standardbehandling som klinisk indiceret afsluttes mindst 4 uger før indskrivning.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse inden for 12 uger efter indskrivning.
    • Tromboembolisk hændelse (såsom dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 4 uger efter tilmelding.

  • GI lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtel- eller galdevejen eller obstruktion af maveudløb.
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal byld inden for 12 uger før tilmelding. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før tilmelding.
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (såsom lungeblødning) inden for 4 uger efter tilmelding.

  • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion.
    • Alvorligt ikke-helende sår eller ulcus.
    • Malabsorptionssyndrom.
    • Symptomatisk hypothyroidisme.
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    • Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
    • Historie om solid organtransplantation.
  • Større operation (såsom GI-operation) inden for 6 uger efter tilmelding. Forsøgspersoner, der har fået en nefrektomi, kan dog blive indskrevet 4 uger efter operationen, forudsat at der ikke er nogen sårhelende komplikationer. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede. Følgende anses ikke for at være større indgreb: Thoracentese, paracentese, portplacering, laparoskopi, thoracoskopi, bronkoskopi, endoskopiske ultralydsprocedurer, mediastinoskopi, hudbiopsier, incisionsbiopsier, billeddiagnostisk vejledt biopsi til diagnostiske formål og rutinemæssige tandbehandlinger.
  • QTcF > 470 msek inden for 4 uger efter tilmelding. Hvis den initiale QTcF viser sig at være > 470 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 470 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
  • Drægtige eller ammende hunner.
  • Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler.
  • Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
  • Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi af hovedforskeren