转移性肾细胞癌和骨转移患者中镭-223 和 VEGF 靶向治疗的探索性研究

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁。
• 记录 RCC 的病理诊断。 所有符合条件的亚型包括但不限于透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌、集合管癌、髓样癌和未分类的类别。 允许肉瘤样和横纹肌样分化。
• 存在至少一处转移性骨病灶。 允许患有不可测量的仅骨骼疾病的患者。
• ECOG 性能状态 0-2（附录 A）。

• 必须有足够的器官和骨髓功能。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3（入组前 4 周未使用 G-CSF）。
  • 血小板计数≥100,000/mm3。
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（允许输血）。
  • ALT 和 AST ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)。
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 对于患有吉尔伯特病 ≤ 3.0 mg/dL 的参与者。
  • 使用 Cockroft-gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。
  • 尿蛋白与肌酐 (UPC) 比率≤ 2 mg/mg 肌酐或 24 小时尿蛋白 < 2 g。
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE 版本 4.0，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持治疗中稳定。
• 能够理解并遵守方案要求，并已签署知情同意书。
• 性活跃的参与者及其伴侣必须同意使用医学上可接受的避孕方法。
• 有生育能力的女性参与者在筛选时不得怀孕。
• 性活跃的参与者（男性和女性）必须同意在研究过程中和完成镭 223 治疗后的 6 个月内使用高效避孕方法。

排除标准：

• 对于索拉非尼队列中的患者，不允许既往接受索拉非尼治疗，并且至少需要 1 线既往治疗，包括既往：VEGF 靶向治疗（如舒尼替尼、阿昔替尼、替沃扎尼、贝伐珠单抗）、mTOR 靶向治疗（如依维莫司、替西罗莫司）、免疫疗法（如抗 PD-1 或​​抗 PD-L1）、细胞因子疗法（如白介素 2、IFN-a）或细胞毒性全身化疗。
• 对于帕唑帕尼队列中的患者，不允许先前对 mRCC 进行全身治疗，除了先前的细胞因子治疗（如白介素-2、IFN-a）、免疫治疗（如抗 PD-1 或​​抗 PD-L1） )，或支持疗法（如唑来膦酸、狄诺塞麦）。
• 在入组后 2 周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）或在入组后 3 周内接受过任何抗癌治疗（包括研究性治疗、单克隆抗体、细胞因子治疗）。
• 入组后 2 周内接受骨转移放射治疗，4 周内接受其他外部放射治疗。
• 之前接受过半身体外放射治疗。
• 既往使用镭 223 或全身放疗（如钐、锶）进行治疗。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗、放射外科或手术治疗，并且通过 MRI 或 CT 成像证明至少 4 周内保持稳定。 经治疗的脑转移被定义为不需要持续使用类固醇（必须停用类固醇至少 4 周），并且根据 MRI 或 CT 成像记录，在入组治疗后至少 4 周没有进展或出血的证据。
• 基于临床和/或成像的即将发生或已确定的脊髓压迫。 对于未经治疗的即将发生或已发生脊髓压迫的患者，应在入组前至少 4 周完成临床指示的护理标准治疗。

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 > 150 毫米汞柱收缩压或 > 100 毫米汞柱舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
    • 入组后 12 周内发生中风（包括短暂性脑缺血发作）、心肌梗塞或其他缺血事件。
    • 入组后 4 周内发生血栓栓塞事件（如深静脉血栓、肺栓塞）。

  • 胃肠道疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
    • 入组前12周内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：必须在入组前确认腹腔内脓肿完全愈合。
  • 入组后 4 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。

  • 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 需要全身治疗的活动性感染、感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病，或慢性乙型或丙型肝炎感染。
    • 严重的不愈合伤口或溃疡。
    • 吸收不良综合征。
    • 症状性甲状腺功能减退症。
    • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
    • 血液透析或腹膜透析的要求。
    • 实体器官移植史。
  • 入组后 6 周内进行过大手术（如胃肠道手术）。 然而，进行过肾切除术的受试者可以在手术后 4 周入组，前提是没有伤口愈合并发症。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。 以下不被视为主要程序：胸腔穿刺术、穿刺术、端口放置、腹腔镜检查、胸腔镜检查、支气管镜检查、内窥镜超声检查程序、纵隔镜检查、皮肤活检、切口活检、用于诊断目的的成像引导活检和常规牙科手术。
  • 注册后 4 周内 QTcF > 470 毫秒。 如果发现初始 QTcF > 470 毫秒，则应执行两次额外的 EKG，间隔至少 3 分钟。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 470 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
  • 怀孕或哺乳期的女性。
  • 无法吞咽药片或胶囊。
  • 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
  • 在入组后 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或被主要研究者认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外