Estudio exploratorio de terapia dirigida con radio-223 y VEGF en pacientes con carcinoma metastático de células renales y metástasis óseas

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico patológico documentado de RCC. Todos los subtipos elegibles, incluidos, entre otros, carcinoma de células claras, papilar, cromófobo, carcinoma del conducto colector, carcinoma medular y categorías no clasificadas. Se permite la diferenciación sarcomatoide y rabdoide.
• Presencia de al menos una(s) lesión(es) ósea(s) metastásica(s). Se permiten pacientes con enfermedad ósea no medible.
• Estado funcional ECOG de 0-2 (Apéndice A).

• Debe tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (sin uso de G-CSF 4 semanas antes de la inscripción).
  • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusiones permitidas).
  • ALT y AST ≤ 3,0 x el límite superior de la normalidad (LSN).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Para participantes con enfermedad de Gilbert ≤ 3,0 mg/dL.
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-gault.
  • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) ≤ 2 mg/mg de creatinina o proteína en orina de 24 horas < 2 g.
• Recuperación a la línea de base o ≤ grado 1 CTCAE versión 4.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los participantes sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados.
• Las participantes femeninas en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección.
• Los participantes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con radio-223.

Criterio de exclusión:

• Para los pacientes en la cohorte de sorafenib, no se permite la terapia previa con sorafenib y se requiere al menos 1 línea de terapia previa que incluye: terapia dirigida a VEGF (como sunitinib, axitinib, tivozanib, bevacizumab), terapia dirigida a mTOR (como everolimus, temsirolimus), inmunoterapia (como anti-PD-1 o anti-PD-L1), terapia con citocinas (como interleucina-2, IFN-a) o quimioterapia sistémica citotóxica permitida.
• Para los pacientes en la cohorte de pazopanib, no se permite la terapia sistémica previa para mRCC, con la excepción de la terapia previa con citocinas (como interleucina-2, IFN-a), inmunoterapia (como anti-PD-1 o anti-PD-L1). ), o terapias de apoyo (como ácido zoledrónico, denosumab).
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la cinasa molecular pequeño (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación) dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción o recibir cualquier terapia contra el cáncer (incluida la terapia en investigación, los anticuerpos monoclonales, la terapia con citocinas) dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción.
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Recibió radioterapia externa hemicorporal previa.
• Terapia previa con radio-223 o radioterapia sistémica (como samario, estroncio).
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se traten adecuadamente con radioterapia, radiocirugía o cirugía y estén estables durante al menos 4 semanas desde la inscripción, según lo documentado por resonancia magnética o tomografía computarizada. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no requieren esteroides en curso (deben estar sin esteroides durante al menos 4 semanas) y sin evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento durante al menos 4 semanas de inscripción, según lo documentado por resonancia magnética o tomografía computarizada.
• Compresión de la médula espinal inminente o establecida según la clínica y/o las imágenes. En pacientes con compresión de la médula espinal inminente o establecida no tratada, el tratamiento con el estándar de atención clínicamente indicado debe completarse al menos 4 semanas antes de la inscripción.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 150 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro evento isquémico dentro de las 12 semanas posteriores a la inscripción.
    • Evento tromboembólico (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.

  • Trastornos gastrointestinales, incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la inscripción.
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (como hemorragia pulmonar) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección crónica por hepatitis B o C.
    • Herida o úlcera grave que no cicatriza.
    • Síndrome de malabsorción.
    • Hipotiroidismo sintomático.
    • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
    • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
    • Historia del trasplante de órgano sólido.
  • Cirugía mayor (como cirugía gastrointestinal) dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción. Sin embargo, los sujetos que se han sometido a una nefrectomía pueden inscribirse 4 semanas después de la cirugía, siempre que no haya complicaciones en la cicatrización de la herida. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles. Los siguientes no se consideran procedimientos mayores: toracocentesis, paracentesis, colocación de puertos, laparoscopia, toracoscopia, broncoscopia, procedimientos ultrasonográficos endoscópicos, mediastinoscopia, biopsias de piel, biopsias por incisión, biopsia guiada por imágenes con fines de diagnóstico y procedimientos dentales de rutina.
  • QTcF > 470 ms dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Si se determina que el QTcF inicial es > 470 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 470 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
  • Hembras gestantes o lactantes.
  • Incapacidad para tragar tabletas o cápsulas.
  • Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
  • Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica por el investigador principal