Studio esplorativo della terapia mirata al radio-223 e al VEGF in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico e metastasi ossee

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Diagnosi patologica documentata di RCC. Tutti i sottotipi ammissibili, inclusi ma non limitati a cellule chiare, papillare, cromofobo, carcinoma del dotto collettore, carcinoma midollare e categorie non classificate. È consentita la differenziazione sarcomatoide e rabdoide.
• Presenza di almeno una o più lesioni ossee metastatiche. Sono ammessi pazienti con malattia solo ossea non misurabile.
• Performance status ECOG di 0-2 (Appendice A).

• Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (senza uso di G-CSF 4 settimane prima dell'arruolamento).
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3.
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusioni consentite).
  • ALT e AST ≤ 3,0 x il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. Per i partecipanti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 mg/dL.
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) ≤ 2 mg/mg creatinina o proteine ​​urinarie delle 24 ore < 2 g.
• Recupero al basale o ≤ grado 1 CTCAE versione 4.0 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• I partecipanti sessualmente attivi ei loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte allo screening.
• I partecipanti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo aver completato il trattamento con radio-223.

Criteri di esclusione:

• Per i pazienti nella coorte sorafenib, non è consentita alcuna precedente terapia con sorafenib ed è richiesta almeno 1 linea di terapia precedente che includa: terapia mirata contro VEGF (come sunitinib, axitinib, tivozanib, bevacizumab), terapia mirata contro mTOR (come everolimus, temsirolimus), immunoterapia (come anti-PD-1 o anti-PD-L1), terapia con citochine (come interleuchina-2, IFN-a) o chemioterapia sistemica citotossica consentita.
• Per i pazienti nella coorte pazopanib, non è consentita alcuna precedente terapia sistemica per mRCC, ad eccezione della precedente terapia con citochine (come interleuchina-2, IFN-a), immunoterapia (come anti-PD-1 o anti-PD-L1 ) o terapie di supporto (come acido zoledronico, denosumab).
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (compresi gli inibitori della chinasi sperimentale) entro 2 settimane dall'arruolamento o ricezione di qualsiasi terapia antitumorale (inclusa terapia sperimentale, anticorpi monoclonali, terapia con citochine) entro 3 settimane dall'arruolamento.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, altra radioterapia esterna entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Ricevuto precedente radioterapia esterna emicorpo.
• Precedente terapia con radio-223 o radioterapia sistemica (come samario, stronzio).
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia, radiochirurgia o intervento chirurgico e stabili per almeno 4 settimane dall'arruolamento come documentato da risonanza magnetica o TC. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza necessità continua di steroidi (devono essere senza steroidi per almeno 4 settimane) e nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 4 settimane dall'arruolamento come documentato da risonanza magnetica o TC.
• Compressione del midollo spinale imminente o stabilita sulla base di dati clinici e/o di imaging. Nei pazienti con compressione del midollo spinale imminente o stabilita non trattata, il trattamento con lo standard di cura come clinicamente indicato deve essere completato almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio), infarto del miocardio o altro evento ischemico entro 12 settimane dall'arruolamento.
    • Evento tromboembolico (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 4 settimane dall'arruolamento.

  • Disturbi GI compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intraaddominale entro 12 settimane prima dell'arruolamento. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'arruolamento.
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (come emorragia polmonare) entro 4 settimane dall'arruolamento.

  • Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione da epatite cronica B o C.
    • Ferita o ulcera grave che non guarisce.
    • Sindrome da malassorbimento.
    • Ipotiroidismo sintomatico.
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
    • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
    • Storia del trapianto di organi solidi.
  • Chirurgia maggiore (come la chirurgia gastrointestinale) entro 6 settimane dall'arruolamento. Tuttavia, i soggetti che hanno subito una nefrectomia possono essere arruolati 4 settimane dopo l'intervento chirurgico, a condizione che non vi siano complicazioni nella guarigione della ferita. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili. Le seguenti non sono considerate procedure principali: toracentesi, paracentesi, posizionamento di porte, laparoscopia, toracoscopia, broncoscopia, procedure ultrasonografiche endoscopiche, mediastinoscopia, biopsie cutanee, biopsie incisionali, biopsia guidata da immagini per scopi diagnostici e procedure odontoiatriche di routine.
  • QTcF > 470 msec entro 4 settimane dall'arruolamento. Se il QTcF iniziale risulta essere > 470 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 470 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
  • Donne in gravidanza o in allattamento.
  • Incapacità di deglutire compresse o capsule.
  • Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
  • Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica dal ricercatore principale