Eksploracyjne badanie radu-223 i terapii ukierunkowanej na VEGF u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym i guzami kości

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Udokumentowane rozpoznanie patologiczne RCC. Wszystkie kwalifikujące się podtypy, w tym między innymi rak jasnokomórkowy, brodawkowaty, chromofobowy, rak przewodów zbiorczych, rak rdzeniasty i kategorie niesklasyfikowane. Dozwolone jest różnicowanie sarkomatoidalne i rabdoidalne.
• Obecność co najmniej jednej zmiany przerzutowej do kości. Dopuszcza się pacjentów z niemierzalną chorobą kości.
• Stan sprawności ECOG 0-2 (Załącznik A).

• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (bez stosowania G-CSF 4 tygodnie przed włączeniem).
  • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfuzje dozwolone).
  • AlAT i AspAT ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN).
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN. Dla uczestników z chorobą Gilberta ≤ 3,0 mg/dL.
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min za pomocą równania Cockrofta-Gaulta.
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) ≤ 2 mg/mg kreatyniny lub białko w moczu dobowym < 2 g.
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 CTCAE wersja 4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
• Aktywni seksualnie uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego.
• Aktywni seksualnie uczestnicy (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia radem-223.

Kryteria wyłączenia:

• W przypadku pacjentów z kohorty sorafenibu nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie sorafenibem i wymagana jest co najmniej 1 linia wcześniejszego leczenia, w tym wcześniejsze: leczenie ukierunkowane na VEGF (takie jak sunitynib, aksytynib, tiwozanib, bewacyzumab), leczenie ukierunkowane na mTOR (takie jak ewerolimus, temsyrolimus), immunoterapii (takiej jak anty-PD-1 lub anty-PD-L1), terapii cytokinowej (takiej jak interleukina-2, IFN-a) lub cytotoksycznej chemioterapii ogólnoustrojowej.
• W przypadku pacjentów z kohorty pazopanibu nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe mRCC, z wyjątkiem wcześniejszej terapii cytokinami (takimi jak interleukina-2, IFN-a), immunoterapiami (takimi jak anty-PD-1 lub anty-PD-L1 ) lub terapie wspomagające (takie jak kwas zoledronowy, denosumab).
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym eksperymentalnych inhibitorów kinazy) w ciągu 2 tygodni od rejestracji lub otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii eksperymentalnej, przeciwciał monoklonalnych, terapii cytokinowej) w ciągu 3 tygodni od rejestracji.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Otrzymał wcześniejszą zewnętrzną radioterapię hemibody.
• Wcześniejsza terapia radem-223 lub radioterapia ogólnoustrojowa (taka jak samar, stront).
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią, radiochirurgią lub zabiegiem chirurgicznym i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie od włączenia, co zostało udokumentowane obrazowaniem MRI lub CT. Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako takie, które nie wymagają stałego przyjmowania sterydów (należy odstawić sterydy przez co najmniej 4 tygodnie) i nie ma oznak progresji lub krwotoku po leczeniu przez co najmniej 4 tygodnie od włączenia, co zostało udokumentowane obrazowaniem MRI lub CT.
• Nieuchronny lub ustalony ucisk rdzenia kręgowego na podstawie danych klinicznych i/lub badań obrazowych. U pacjentów z nieleczonym grożącym lub utrwalonym uciskiem rdzenia kręgowego leczenie standardowym postępowaniem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ciężkie zaburzenia rytmu serca.
    • niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 12 tygodni od włączenia.
    • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (takie jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 4 tygodni od włączenia.

  • Zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 12 tygodni przed włączeniem. Uwaga: Przed włączeniem do badania należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (takie jak krwotok płucny) w ciągu 4 tygodni od włączenia.

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.
    • Poważna niegojąca się rana lub wrzód.
    • Zespół złego wchłaniania.
    • Objawowa niedoczynność tarczycy.
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
    • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
    • Historia transplantacji narządów miąższowych.
  • Poważna operacja (taka jak operacja przewodu pokarmowego) w ciągu 6 tygodni od rejestracji. Jednak pacjenci, którzy przeszli nefrektomię, mogą zostać włączeni do badania 4 tygodnie po operacji, pod warunkiem, że nie występują powikłania gojenia rany. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się. Za główne zabiegi nie uważa się: torakocentezy, paracentezy, umieszczania portu, laparoskopii, torakoskopii, bronchoskopii, endoskopowych zabiegów ultrasonograficznych, mediastinoskopii, biopsji skóry, biopsji nacięcia, biopsji pod kontrolą obrazowania w celach diagnostycznych oraz rutynowych zabiegów stomatologicznych.
  • QTcF > 470 ms w ciągu 4 tygodni od włączenia. Jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 470 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 470 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
  • Samice w ciąży lub karmiące.
  • Niemożność połknięcia tabletek lub kapsułek.
  • Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
  • Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznane przez głównego badacza za wyleczone i nieleczone terapią systemową