Účinnost KAE609 při snižování asexuálního a sexuálního krevního stadia P. Falciparum infekce a infekčnosti vůči komárům

Toto je jednocentrová vícenásobná sekvenční kohortová studie rozdělená do 2 částí (část A a část B). Celkem 8 zdravých dobrovolníků na kohortu bude zahrnuto do části A, která se zaměří na charakterizaci antiparazitární aktivity KAE609 po podání jedné dávky v modelu malárie indukovaného krevního stadia člověka. Jakmile je část A dokončena, část B vyhodnotí účinek KAE609 po předběžném ošetření Piperaquinem na sexuální stadium/gametocytémii a jeho aktivitu jako inhibitoru dalšího přenosu na komáří vektory pomocí experimentálních testů krmení komáry.

Pro část A prahová hodnota pro zahájení léčby u jednotlivého subjektu nastane, pokud kvantitativní kvantitativní polymerázová řetězová reakce všech účastníků v této kohortě je ≥ 1 000 parazitů/ml nebo pokud kvantitativní polymerázová řetězová reakce kteréhokoli účastníka je ≥ 5 000 parazitů ml a existuje klinický důkaz malárie, jak je definováno skóre klinických příznaků ≥6. První kohortě bude podávána jedna dávka KAE609. Během části A může být testována další druhá jednorázová dávka KAE609 pro následující kohorty (~15 dní po první dávce KAE609, ale může se lišit), pokud je identifikována sexuální parazitémie. Následující kohorty části A (An) budou dávkovány na základě výsledků první kohorty (A1).

Pro část B bude prahem pro zahájení léčby u jednotlivého subjektu, když kvantifikace polymerázové řetězové reakce všech účastníků je ≥ 5 000 parazitů/ml nebo pokud kvantifikace polymerázové řetězové reakce kteréhokoli účastníka je ≥ 5 000 parazitů/ml a je doprovázena skóre klinických příznaků ≥6, než všichni účastníci dosáhnou prahu léčby (kvantifikace PCR ≥ 5 000), pak léčba tohoto účastníka začne do 24 hodin. Kohorta B bude předléčena piperaquinem (480 mg) a následně KAE609 (~15 dní) po piperaquinu.

Po počáteční léčbě KAE609 (část A) nebo piperaquinu (část B) v den 1 budou účastníci sledováni jako vlastní subjekty po dobu alespoň 72 hodin, aby byla zajištěna tolerance léčby a klinická odpověď. Pokud jsou subjekty podle posouzení zkoušejícího klinicky v pořádku, budou propuštěny a budou ambulantně sledovány kvůli bezpečnosti a odstranění parazitů malárie prostřednictvím kvantitativní polymerázové řetězové reakce. Pokud některý ze subjektů studie v kohortě v části A vykazuje známky gametocytémie po počáteční léčbě KAE609, bude těmto subjektům jako ambulantním pacientům podána druhá jednorázová dávka KAE609. V části B, kde se očekává významná gametocytémie, protože se neočekává, že počáteční léčba Piperaquinem odstraní gametocyty, bude podána jedna dávka KAE609 v době vrcholu gametocytémie. Dávka KAE609 pro část B bude vybrána během studie na základě farmakokinetické/farmakodynamické a bezpečnostní analýzy části A. Pokud je identifikována recidivující asexuální parazitémie, použije se povinné zahájení záchranné medikace. Léčba opětovného vzplanutí bude jednorázovou dávkou piperachinu pouze pro část A. Kromě toho bude všem účastníkům na konci studie podána povinná terminální léčebná léčba. Účastníci budou tři dny sledováni, aby bylo zajištěno dodržování záchranné medikamentózní terapie. Nežádoucí příhody budou monitorovány prostřednictvím telefonického monitorování, v rámci klinické výzkumné jednotky a na externím hodnocení po inokulaci malárií a podávání studovaného antimalarika. Vzorky krve pro hodnocení bezpečnosti, monitorování malárie a protilátky proti červeným krvinkám budou odebrány při screeningu a/nebo výchozí hodnotě a v určených časech po expozici malárie.