Effectiviteit van KAE609 bij het verminderen van aseksueel en seksueel bloedstadium P.Falciparum-infectie en besmettelijkheid voor muggen

Dit is een meervoudig sequentiële cohortstudie in één centrum, verdeeld in 2 delen (deel A en deel B). In totaal zullen 8 gezonde vrijwilligers per cohort worden ingeschreven in deel A, dat zich zal richten op het karakteriseren van de antiparasitaire activiteit van KAE609 na toediening van een enkele dosis in het humane geïnduceerde bloedstadiummalariamodel. Zodra deel A is voltooid, zal deel B het effect evalueren van KAE609 na voorbehandeling met piperaquine op het seksuele stadium/gametocytemie en zijn activiteit als remmer van verdere overdracht naar muggenvectoren met behulp van experimentele muggenvoedingstesten.

Voor deel A zal de drempel voor aanvang van de behandeling voor een individuele proefpersoon optreden als kwantificering van de kwantitatieve polymerasekettingreactie van alle deelnemers in dat cohort ≥ 1.000 parasieten/ml is of als kwantificering van de kwantitatieve polymerasekettingreactie van een deelnemer ≥ 5.000 parasieten/ ml, en er is klinisch bewijs van malaria, zoals gedefinieerd door een Klinische symptoomscore ≥6. Het eerste cohort zal worden gedoseerd met een enkele dosis KAE609. Tijdens deel A kan een extra tweede enkelvoudige dosis KAE609 voor volgende cohorten worden getest (~15 dagen na de eerste dosis KAE609 maar kan variëren) als seksuele parasietmie wordt vastgesteld. Volgende cohorten van deel A (An) worden gedoseerd op basis van de resultaten van eerste cohort (A1).

Voor deel B is de drempel voor aanvang van de behandeling voor een individuele proefpersoon wanneer de kwantificatie van de polymerasekettingreactie van alle deelnemers ≥ 5.000 parasieten/ml is of als de kwantificering van de polymerasekettingreactie van een deelnemer ≥ 5.000 parasieten/ml is en gepaard gaat met een klinische symptoomscore ≥6, voordat alle deelnemers de behandelingsdrempel hebben bereikt (PCR-kwantificering van ≥ 5.000), zal de behandeling van die deelnemer binnen een periode van 24 uur beginnen. Cohort B krijgt een voorbehandeling met Piperaquine (480 mg), gevolgd door KAE609 (~15 dagen) na Piperaquine.

Na de initiële behandeling met KAE609 (deel A) of piperaquine (deel B) op dag 1, zullen de deelnemers gedurende ten minste 72 uur als in-subjecten worden gevolgd om de tolerantie van de behandeling en de klinische respons te garanderen. Als proefpersonen volgens het oordeel van de onderzoeker klinisch gezond zijn, worden ze ontslagen en worden ze poliklinisch gecontroleerd op veiligheid en klaring van malariaparasieten via kwantitatieve polymerasekettingreactie. Als proefpersonen in een cohort in deel A tekenen van gametocytemie vertonen na de eerste behandeling met KAE609, zal een tweede enkelvoudige dosis KAE609 aan die proefpersonen worden toegediend als poliklinische patiënt. In deel B, waar significante gametocytemie wordt verwacht omdat de initiële behandeling met piperaquine naar verwachting de gametocyten niet zal verwijderen, zal een enkele dosis KAE609 worden toegediend op het moment van piekgametocytemie. De KAE609-dosis voor deel B zal tijdens het onderzoek worden geselecteerd op basis van de farmacokinetische/farmacodynamische en veiligheidsanalyse van deel A. Als terugkerende aseksuele parasietmie wordt vastgesteld, zal verplicht worden gestart met noodmedicatie. Behandeling voor recrudescentie zal een enkele dosis piperaquine zijn, alleen voor deel A. Bovendien zal aan het einde van de studie een verplichte terminale curatieve behandeling worden toegediend aan alle deelnemers. Deelnemers worden gedurende drie dagen gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de therapie met reddingsmedicatie wordt nageleefd. Bijwerkingen zullen worden gemonitord via telefonische monitoring, binnen de klinische onderzoekseenheid, en op out-subject review na malaria-provocatie-inenting en toediening van antimalaria-onderzoeksgeneesmiddelen. Bloedmonsters voor veiligheidsevaluatie, monitoring van malaria en antilichamen tegen rode bloedcellen zullen worden afgenomen bij de screening en/of baseline en op aangewezen tijdstippen na de malaria-uitdaging.