Efficacité de KAE609 dans la réduction de l'infection à P.Falciparum au stade sanguin asexué et sexuel et de l'infectivité pour les moustiques

Il s'agit d'une étude de cohorte séquentielle multiple monocentrique divisée en 2 parties (partie A et partie B). Un total de 8 volontaires sains par cohorte seront inscrits dans la partie A, qui se concentrera sur la caractérisation de l'activité antiparasitaire de KAE609 après administration d'une dose unique dans le modèle de paludisme humain au stade sanguin induit. Une fois la partie A terminée, la partie B évaluera l'effet de KAE609 après un prétraitement à la pipéraquine sur le stade sexuel/la gamétocytemie et son activité en tant qu'inhibiteur de la transmission ultérieure aux moustiques vecteurs à l'aide d'essais expérimentaux d'alimentation des moustiques.

Pour la partie A, le seuil de début de traitement pour un sujet individuel se produira si la quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative de tous les participants de cette cohorte est ≥ 1 000 parasites/mL ou si la quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative de tout participant est ≥ 5 000 parasites/ mL, et il existe des signes cliniques de paludisme, tels que définis par un score de symptômes cliniques ≥6. La première cohorte recevra une dose unique de KAE609. Au cours de la partie A, une deuxième dose unique supplémentaire de KAE609 pour les cohortes suivantes peut être testée (~ 15 jours après la première dose de KAE609 mais peut varier) si une parasitémie sexuelle est identifiée. Les cohortes suivantes de la partie A (An) seront dosées en fonction des résultats de la première cohorte (A1).

Pour la partie B, le seuil de début du traitement pour un sujet individuel sera lorsque la quantification de la réaction en chaîne par polymérase de tous les participants est ≥ 5 000 parasites/mL ou si la quantification de la réaction en chaîne par polymérase de tout participant est ≥ 5 000 parasites/mL et est accompagnée de un score de symptômes cliniques ≥ 6, avant que tous les participants n'aient atteint le seuil de traitement (quantification PCR ≥ 5 000), le traitement de ce participant commencera dans un délai de 24 h. La cohorte B recevra un prétraitement à la pipéraquine (480 mg) suivi de KAE609 (~15 jours) après la pipéraquine.

Après le traitement initial avec KAE609 (Partie A) ou Pipéraquine (Partie B) le jour 1, les participants seront suivis en tant que sujets pendant au moins 72 heures pour garantir la tolérance du traitement et la réponse clinique. Si les sujets sont cliniquement bien selon le jugement de l'investigateur, ils seront libérés et seront surveillés en ambulatoire pour la sécurité et l'élimination des parasites du paludisme via la réaction en chaîne de la polymérase quantitative. Si des sujets d'étude dans une cohorte de la partie A présentent des signes de gamétocytemie après le traitement initial avec KAE609, une deuxième dose unique de KAE609 sera administrée à ces sujets en tant que patient ambulatoire. Dans la partie B où une gamétocytemie importante est attendue parce que le traitement initial à la pipéraquine ne devrait pas éliminer les gamétocytes, une dose unique de KAE609 sera administrée au moment du pic de gamétocytemie. La dose de KAE609 pour la partie B sera sélectionnée au cours de l'étude, sur la base de l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique et de l'innocuité de la partie A. Si une parasitémie asexuée recrudescente est identifiée, le début obligatoire d'un traitement de secours sera utilisé. Le traitement de la recrudescence sera une dose unique de pipéraquine uniquement pour la partie A. De plus, un traitement curatif terminal obligatoire sera administré à tous les participants à la fin de l'étude. Les participants seront surveillés pendant trois jours pour assurer l'adhésion à la thérapie médicamenteuse de secours. Les événements indésirables seront surveillés par téléphone, au sein de l'unité de recherche clinique et lors d'un examen hors sujet après l'inoculation de provocation antipaludique et l'administration du médicament antipaludéen à l'étude. Des échantillons de sang pour l'évaluation de la sécurité, la surveillance du paludisme et les anticorps des globules rouges seront prélevés lors du dépistage et/ou de la ligne de base et à des moments désignés après le test de dépistage du paludisme.