Eficácia do KAE609 na redução da infecção assexuada e sexual por P. Falciparum e infecciosidade para mosquitos

Este é um estudo de Coorte sequencial múltiplo de centro único dividido em 2 partes (Parte A e parte B). Um total de 8 voluntários saudáveis ​​por coorte serão inscritos na Parte A, que se concentrará na caracterização da atividade antiparasitária de KAE609 após a administração de dose única no modelo humano de Malária em Estágio Sanguíneo Induzido. Assim que a Parte A for concluída, a Parte B avaliará o efeito do KAE609 após o pré-tratamento com Piperaquina no estágio sexual/gametócitos e sua atividade como um inibidor da transmissão subsequente para mosquitos vetores usando ensaios experimentais de alimentação de mosquitos.

Para a Parte A, o limite para o início do tratamento para um sujeito individual ocorrerá se a quantificação da Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa de todos os participantes nessa Coorte for ≥ 1.000 parasitas/mL ou se a quantificação da Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa de qualquer participante for ≥ 5.000 parasitas/ mL, e há evidência clínica de malária, conforme definido por um escore de sintomas clínicos ≥6. A primeira coorte receberá uma dose única de KAE609. Durante a Parte A, uma segunda dose única adicional de KAE609 para coortes subsequentes pode ser testada (~15 dias após a primeira dose de KAE609, mas pode variar) se a parasitemia sexual for identificada. As coortes subsequentes da parte A (An) serão dosadas com base nos resultados da primeira coorte (A1).

Para a Parte B, o limite para o início do tratamento para um sujeito individual será quando a quantificação da Reação em Cadeia da Polimerase de todos os participantes for ≥ 5.000 parasitas/mL ou se a quantificação da Reação em Cadeia da Polimerase de qualquer participante for ≥ 5.000 parasitas/mL e for acompanhada por uma pontuação de sintoma clínico ≥6, antes de todos os participantes atingirem o limiar de tratamento (quantificação de PCR de ≥ 5.000), então o tratamento desse participante começará dentro de um período de 24 horas. A Coorte B receberá um pré-tratamento com Piperaquina (480 mg) seguido de KAE609 (~15 dias) após Piperaquina.

Após o tratamento inicial com KAE609 (Parte A) ou Piperaquina (Parte B) no Dia 1, os participantes serão acompanhados como sujeitos por pelo menos 72 horas para garantir a tolerância ao tratamento e a resposta clínica. Se os indivíduos estiverem clinicamente bem de acordo com o julgamento do investigador, eles receberão alta e serão monitorados ambulatorialmente para segurança e eliminação de parasitas da malária por meio da Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa. Se algum sujeito do estudo em uma coorte na Parte A mostrar evidência de gametócitos após o tratamento inicial com KAE609, uma segunda dose única de KAE609 será administrada a esses sujeitos como paciente externo. Na parte B, onde é esperada gametócitos significativos porque não se espera que o tratamento inicial com Piperaquina elimine os gametócitos, uma dose única de KAE609 será administrada no momento do pico de gametócitos. A dose de KAE609 para a Parte B será selecionada durante o estudo, com base na análise farmacocinética/farmacodinâmica e de segurança da Parte A. Se for identificada parasitemia assexual recrudescente, será usado o início obrigatório da medicação de resgate. O tratamento para recrudescência será uma dose única de Piperaquina apenas para a Parte A. Além disso, o tratamento curativo terminal obrigatório será administrado a todos os participantes no final do estudo. Os participantes serão monitorados por três dias para garantir a adesão à terapia medicamentosa de resgate. Os eventos adversos serão monitorados por meio de monitoramento por telefone, dentro da unidade de pesquisa clínica, e na revisão externa após a inoculação do desafio da malária e a administração do medicamento antimalárico em estudo. Amostras de sangue para avaliação de segurança, monitoramento da malária e anticorpos de glóbulos vermelhos serão coletadas na triagem e/ou linha de base e em horários determinados após o desafio da malária.