Efectividad de KAE609 en la reducción de la infección por P. falciparum en estadio sanguíneo asexual y sexual y la infectividad de los mosquitos

Este es un estudio de cohorte secuencial múltiple de centro único dividido en 2 partes (Parte A y parte B). Se inscribirá un total de 8 voluntarios sanos por cohorte en la Parte A, que se centrará en la caracterización de la actividad antiparasitaria de KAE609 después de la administración de una dosis única en el modelo de malaria en etapa sanguínea inducida en humanos. Una vez que se complete la Parte A, la Parte B evaluará el efecto de KAE609 luego del pretratamiento con piperaquina en la etapa sexual/gametocitemia y su actividad como inhibidor de la transmisión a mosquitos vectores mediante ensayos experimentales de alimentación de mosquitos.

Para la Parte A, el umbral para el comienzo del tratamiento para un sujeto individual ocurrirá si la cuantificación de la Reacción en Cadena de la Polimerasa Cuantitativa de todos los participantes en esa Cohorte es ≥ 1,000 parásitos/mL o si la cuantificación de la Reacción en Cadena de la Polimerasa Cuantitativa de cualquier participante es ≥ 5,000 parásitos/ mL, y hay evidencia clínica de malaria, definida por una puntuación de síntomas clínicos ≥6. La primera cohorte recibirá una dosis única de KAE609. Durante la Parte A, se puede probar una segunda dosis única adicional de KAE609 para cohortes posteriores (~15 días después de la primera dosis de KAE609, pero puede variar) si se identifica parasitemia sexual. Las cohortes posteriores de la parte A (An) se dosificarán en función de los resultados de la primera cohorte (A1).

Para la Parte B, el umbral para el inicio del tratamiento para un sujeto individual será cuando la cuantificación de la reacción en cadena de la polimerasa de todos los participantes sea ≥ 5000 parásitos/mL o si la cuantificación de la reacción en cadena de la polimerasa de cualquier participante sea ≥ 5000 parásitos/mL y esté acompañada de una puntuación de síntomas clínicos ≥6, antes de que todos los participantes hayan alcanzado el umbral de tratamiento (cuantificación PCR de ≥ 5000), entonces el tratamiento de ese participante comenzará dentro de un período de 24 h. La cohorte B recibirá un pretratamiento con piperaquina (480 mg) seguido de KAE609 (~15 días) después de la piperaquina.

Después del tratamiento inicial con KAE609 (Parte A) o Piperaquina (Parte B) el día 1, se realizará un seguimiento de los participantes como sujetos internos durante al menos 72 horas para garantizar la tolerancia al tratamiento y la respuesta clínica. Si los sujetos están clínicamente bien según el criterio del investigador, serán dados de alta y serán monitoreados de forma ambulatoria para la seguridad y la eliminación de parásitos de la malaria a través de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa. Si algún sujeto de estudio en una cohorte en la Parte A muestra evidencia de gametocitemia después del tratamiento inicial con KAE609, se administrará una segunda dosis única de KAE609 a esos sujetos como paciente ambulatorio. En la parte B, donde se espera una gametocitemia significativa porque no se espera que el tratamiento inicial con piperaquina elimine los gametocitos, se administrará una dosis única de KAE609 en el momento de la gametocitemia máxima. La dosis de KAE609 para la Parte B se seleccionará durante el estudio, según el análisis farmacocinético/farmacodinámico y de seguridad de la Parte A. Si se identifica una parasitemia asexual recrudescente, se utilizará el inicio obligatorio de la medicación de rescate. El tratamiento para el recrudecimiento será una dosis única de Piperaquina solo para la Parte A. Además, se administrará tratamiento curativo terminal obligatorio a todos los participantes al final del estudio. Los participantes serán monitoreados durante tres días para garantizar el cumplimiento de la terapia con medicamentos de rescate. Los eventos adversos se controlarán por teléfono, dentro de la unidad de investigación clínica y en la revisión externa después de la inoculación de la malaria y la administración del fármaco del estudio antipalúdico. Las muestras de sangre para la evaluación de la seguridad, el control de la malaria y los anticuerpos contra los glóbulos rojos se extraerán en la selección y/o la línea de base y en los momentos designados después del desafío de la malaria.