Wirksamkeit von KAE609 bei der Reduzierung der asexuellen und sexuellen P.Falciparum-Infektion im Blutstadium und der Infektiosität gegenüber Mücken

Hierbei handelt es sich um eine Kohortenstudie mit mehreren sequentiellen Einzelzentren, die in zwei Teile unterteilt ist (Teil A und Teil B). Insgesamt 8 gesunde Freiwillige pro Kohorte werden in Teil A eingeschrieben, der sich auf die Charakterisierung der antiparasitären Aktivität von KAE609 nach Einzeldosisverabreichung im humaninduzierten Blutstadium-Malaria-Modell konzentriert. Sobald Teil A abgeschlossen ist, wird Teil B die Wirkung von KAE609 nach Vorbehandlung mit Piperaquin auf das sexuelle Stadium/Gametozytenämie und seine Aktivität als Inhibitor der Weiterübertragung auf Mückenvektoren mithilfe experimenteller Mückenfütterungstests bewerten.

Für Teil A wird der Schwellenwert für den Beginn der Behandlung für einen einzelnen Probanden erreicht, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion-Quantifizierung aller Teilnehmer in dieser Kohorte ≥ 1.000 Parasiten/ml beträgt oder wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion-Quantifizierung eines Teilnehmers ≥ 5.000 Parasiten/ml beträgt. mL, und es gibt klinische Hinweise auf Malaria, definiert durch einen klinischen Symptomwert ≥6. Die erste Kohorte erhält eine Einzeldosis KAE609. Während Teil A kann eine zusätzliche zweite Einzeldosis KAE609 für nachfolgende Kohorten getestet werden (ca. 15 Tage nach der ersten Dosis KAE609, kann jedoch variieren), wenn eine sexuelle Parasitämie festgestellt wird. Nachfolgende Kohorten von Teil A (An) werden basierend auf den Ergebnissen der ersten Kohorte (A1) dosiert.

Für Teil B liegt der Schwellenwert für den Beginn der Behandlung für einen einzelnen Probanden dann, wenn die Polymerase-Kettenreaktions-Quantifizierung aller Teilnehmer ≥ 5.000 Parasiten/ml beträgt oder wenn die Polymerase-Kettenreaktions-Quantifizierung eines Teilnehmers ≥ 5.000 Parasiten/ml beträgt und begleitet wird von ein klinischer Symptomwert von ≥6, bevor alle Teilnehmer die Behandlungsschwelle erreicht haben (PCR-Quantifizierung von ≥ 5.000), dann beginnt die Behandlung dieses Teilnehmers innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden. Kohorte B erhält eine Vorbehandlung mit Piperaquin (480 mg), gefolgt von KAE609 (~15 Tage) nach Piperaquin.

Nach der Erstbehandlung mit KAE609 (Teil A) oder Piperaquin (Teil B) am ersten Tag werden die Teilnehmer mindestens 72 Stunden lang als Probanden nachbeobachtet, um die Verträglichkeit der Behandlung und das klinische Ansprechen sicherzustellen. Wenn es den Probanden nach Einschätzung des Prüfers klinisch gut geht, werden sie entlassen und ambulant auf Sicherheit und Beseitigung von Malariaparasiten mittels Quantitative-Polymerase-Kettenreaktion überwacht. Wenn Studienteilnehmer in einer Kohorte in Teil A nach der ersten Behandlung mit KAE609 Anzeichen einer Gametozytenämie zeigen, wird diesen Probanden als ambulanter Patient eine zweite Einzeldosis KAE609 verabreicht. In Teil B, in dem eine erhebliche Gametozytenämie zu erwarten ist, da die anfängliche Piperaquin-Behandlung voraussichtlich keine Gametozyten beseitigen wird, wird eine Einzeldosis KAE609 zum Zeitpunkt des Höhepunkts der Gametozytenämie verabreicht. Die KAE609-Dosis für Teil B wird während der Studie auf der Grundlage der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik und Sicherheitsanalyse von Teil A ausgewählt. Wenn eine wiederkehrende asexuelle Parasitämie festgestellt wird, wird der obligatorische Beginn der Notfallmedikation durchgeführt. Die Behandlung des Wiederauftretens erfolgt nur für Teil A mit einer Einzeldosis Piperaquin. Darüber hinaus wird allen Teilnehmern am Ende der Studie eine obligatorische terminale Heilbehandlung verabreicht. Die Teilnehmer werden drei Tage lang überwacht, um die Einhaltung der Notfallmedikamententherapie sicherzustellen. Unerwünschte Ereignisse werden per Telefonüberwachung, innerhalb der klinischen Forschungseinheit und bei der Überprüfung durch externe Probanden nach der Malaria-Provokationsimpfung und der Verabreichung von Antimalaria-Studienmedikamenten überwacht. Blutproben zur Sicherheitsbewertung, Malariaüberwachung und Erythrozytenantikörper werden beim Screening und/oder zu Studienbeginn und zu festgelegten Zeitpunkten nach der Malariaprovokation entnommen.