Ibrutinib a azacitidin pro léčbu myelodysplastického syndromu s vyšším rizikem

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzená diagnóza myelodysplastického syndromu
• Revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS-R) střední, vysoký nebo velmi vysoký
• Pro kohorty s eskalací dávky je povolen jakýkoli předchozí počet terapií MDS, včetně hypomethylačních činidel; pro kohortu s expanzí dávky musí být subjekty naivní azacitidinem, ale jinak je povolen jakýkoli předchozí počet terapií MDS; Pacienti dosud neléčení mají nárok na eskalaci dávky i expanzní kohorty, pokud nejsou způsobilí pro intenzivní terapii nebo ji odmítají
• Pro vstup do studie nejsou vyžadovány žádné specifické hematologické parametry; Pacienti závislí na transfuzi jsou způsobilí a počet krevních destiček by měl být udržován vyšší než 10 000/mm^3
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) =< 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) 60 % nebo vyšší
• Ženy, které mají nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; NEBO hysterektomie v anamnéze; NEBO bilaterální podvázání vejcovodů v anamnéze; NEBO bilaterální ooforektomie v anamnéze); nebo ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
• Muži a ženy, kteří souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během období léčby a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Známé krvácivé poruchy, aktivní krvácivé poruchy nebo klinické příznaky krvácení (stupeň >= 2)
• Předchozí transplantace kostní dřeně do 3 měsíců nebo s akutní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Předchozí léčba inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).
• Protinádorová léčba včetně chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, hormonální nebo jakékoli zkoumané terapie během 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 4.03), stupeň =< 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu >= 1 roku před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Rakovina prostaty s nízkým rizikem po kurativní operaci
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před zařazením
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4/5 (3A4/5)
• Kojící nebo těhotná
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Nerozumím formuláři informovaného souhlasu (ICF)