Ibrutinibi ja atsasitidiini korkeamman riskin myelodysplastisen oireyhtymän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Patologisesti vahvistettu myelodysplastisen oireyhtymän diagnoosi
• Uudistettu kansainvälinen prognostinen pisteytysjärjestelmä (IPSS-R) keskitaso, korkea tai erittäin korkea
• Annoksen korotuskohorttien osalta mikä tahansa aikaisempi määrä MDS-hoitoja, mukaan lukien hypometylointiaineet, on sallittu; annoslaajennuskohorttia varten koehenkilöiden on oltava aiemmin saamatta atsasitidiinia, mutta muutoin mikä tahansa aikaisempi määrä MDS-hoitoja on sallittu; potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, ovat oikeutettuja sekä annoksen korotus- että laajennuskohorttiin, jos he eivät kelpaa intensiiviseen hoitoon tai kieltäytyvät siitä
• Mitään erityisiä hematologisia parametreja ei vaadita tutkimukseen pääsyä varten; verensiirrosta riippuvaiset potilaat ovat kelvollisia, ja verihiutaleiden määrä tulee säilyttää yli 10 000/mm^3
• Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) = < 3,0 x normaalin yläraja (ULN)
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubiini = < 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin maksasta)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (aktivoitu [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Karnofskyn suorituskykytilan (KPS) suorituskykytila ​​on vähintään 60 %
• Naishenkilöt, joilla ei ole lisääntymispotentiaalia (ts. postmenopausaaliset anamneesi - ei kuukautisia yli 1 vuoteen; TAI aiempi kohdunpoisto; TAI anamneesi molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio; TAI anamneesissa kahdenvälinen munanpoisto); tai hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen saapuessaan
• Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnetut verenvuotohäiriöt, aktiiviset verenvuotohäiriöt tai verenvuodon kliiniset merkit (aste >= 2)
• Aiempi luuytimensiirto 3 kuukauden sisällä tai akuutti graft versus host -tauti (GVHD)
• Aiempi hoito Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjillä
• Syöpähoito mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, sädehoito, hormonaalinen tai mikä tahansa tutkimushoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkenneet haittatapahtuman yleisten terminologiakriteerien (CTCAE, versio 4.03) mukaisesti, luokka = < 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määrättyihin tasoihin, paitsi hiustenlähtö

• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta yli 1 vuoden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Matalariskinen eturauhassyöpä parantavan leikkauksen jälkeen
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Äskettäinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) kanssa; koehenkilöillä, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle tai hepatiitti B -pinta-antigeenille, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista; ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen määrittelemänä; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Ei pysty nielemään kapseleita tai imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos
• Varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien samanaikainen käyttö
• Vaatii hoitoa vahvalla sytokromi P450 (CYP) -perheen 3, alaperhe A, polypeptidi 4/5 (3A4/5) estäjällä
• Imettävä tai raskaana oleva
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin
• Tietoisen suostumuksen lomake (ICF) ei ymmärretä