Ibrutinib et Azacitidine pour le traitement du syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic pathologiquement confirmé du syndrome myélodysplasique
• Système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) intermédiaire, élevé ou très élevé
• Pour les cohortes d'escalade de dose, tout nombre antérieur de thérapies SMD, y compris les agents hypométhylants, est autorisé ; pour la cohorte d'extension de dose, les sujets doivent être naïfs d'azacitidine, mais sinon, tout nombre antérieur de thérapies SMD est autorisé ; les patients naïfs de traitement sont éligibles à la fois aux cohortes d'escalade de dose et d'expansion s'ils sont inaptes ou refusent un traitement intensif
• Aucun paramètre hématologique spécifique pour l'entrée dans l'étude n'est requis ; les patients dépendants des transfusions sont éligibles et la numération plaquettaire doit être maintenue supérieure à 10 000/mm^3
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques = < 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Clairance estimée de la créatinine >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubine =< 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) (activé [a]PTT) < 1,5 x LSN
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) statut de performance de 60 % ou plus
• Sujets de sexe féminin qui ne sont pas en mesure de procréer (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent - absence de règles depuis >= 1 an ; OU antécédents d'hystérectomie ; OU antécédents de ligature bilatérale des trompes ; OU antécédents d'ovariectomie bilatérale ); ou, les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude
• - Sujets masculins et féminins qui acceptent d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Troubles hémorragiques connus, troubles hémorragiques actifs ou signes cliniques de saignement (grade >= 2)
• Greffe de moelle osseuse antérieure dans les 3 mois ou avec maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)
• Traitement anticancéreux, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie ou toute thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas répondu aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, version 4.03), grade = < 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion à l'exception de l'alopécie

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant> = 1 ans avant la première dose du médicament à l'étude et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate à faible risque après chirurgie curative
• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Infection récente nécessitant un traitement systémique intraveineux
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB); les sujets positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription ; ceux qui sont PCR positifs seront exclus
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant l'inscription
• Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) famille 3, sous-famille A, polypeptide 4/5 (3A4/5)
• Allaitante ou enceinte
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Incapable de comprendre le formulaire de consentement éclairé (ICF)