Ibrutinibe e azacitidina para tratamento de síndrome mielodisplásica de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado patologicamente de síndrome mielodisplásica
• Sistema de pontuação de prognóstico internacional revisado (IPSS-R) intermediário, alto ou muito alto
• Para as coortes de escalonamento de dose, qualquer número anterior de terapias MDS, incluindo agentes hipometilantes, é permitido; para a coorte de expansão de dose, os indivíduos devem ser virgens de azacitidina, mas, caso contrário, qualquer número anterior de terapias MDS é permitido; pacientes virgens de tratamento são elegíveis para as coortes de escalonamento de dose e expansão se não estiverem aptos ou recusarem terapia intensa
• Não são necessários parâmetros hematológicos específicos para entrada no estudo; pacientes dependentes de transfusão são elegíveis e as contagens de plaquetas devem ser mantidas acima de 10.000/mm^3
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) =< 3,0 x limite superior do normal (LSN)
• Depuração de creatinina estimada >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ([a]PTT ativado) < 1,5 x LSN
• Status de desempenho Karnofsky (KPS) status de desempenho de 60% ou superior
• Indivíduos do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história - sem menstruação por >= 1 ano; OU história de histerectomia; OU história de laqueadura bilateral; OU história de ooforectomia bilateral); ou, participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo
• Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Distúrbios hemorrágicos conhecidos, distúrbios hemorrágicos ativos ou sinais clínicos de sangramento (grau >= 2)
• Transplante de medula óssea prévio dentro de 3 meses ou com doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• Tratamento prévio com um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK)
• Terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia hormonal ou qualquer terapia experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para Critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE, versão 4.03), grau = < 1 ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por >= 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Câncer de próstata de baixo risco após cirurgia curativa
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Infecção recente que requer tratamento sistêmico intravenoso
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou ativa com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; aqueles que são PCR positivos serão excluídos
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association; ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da inscrição
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (3A4/5)
• Lactantes ou grávidas
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos
• Incapaz de compreender o formulário de consentimento informado (TCLE)