Ibrutinib e Azacitidina per il trattamento della sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di sindrome mielodisplastica
• Sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto (IPSS-R) intermedio, alto o molto alto
• Per le coorti di aumento della dose, è consentito qualsiasi numero precedente di terapie MDS, compresi gli agenti ipometilanti; per la coorte di espansione della dose, i soggetti devono essere naïve all'azacitidina, ma per il resto è consentito qualsiasi numero precedente di terapie per MDS; i pazienti naïve al trattamento sono idonei sia per l'aumento della dose che per le coorti di espansione se non sono idonei o rifiutano una terapia intensa
• Non sono richiesti parametri ematologici specifici per l'ingresso nello studio; i pazienti dipendenti da trasfusione sono idonei e la conta piastrinica deve essere mantenuta superiore a 10.000/mm^3
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
• Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubina = < 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ([a]PTT attivato) < 1,5 x ULN
• Karnofsky performance status (KPS) stato delle prestazioni del 60% o superiore
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ossia, in post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale); oppure, i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Disturbi emorragici noti, disturbi emorragici attivi o segni clinici di sanguinamento (grado >= 2)
• Precedente trapianto di midollo osseo entro 3 mesi o con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD)
• Precedente trattamento con un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
• Terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia ormonale o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4.03), grado = < 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per >= 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata a basso rischio dopo chirurgia curativa
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico per via endovenosa
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede il trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (3A4/5)
• Allattamento o gravidanza
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Impossibile comprendere il modulo di consenso informato (ICF)