Ibrutinib en Azacitidine voor de behandeling van myelodysplastisch syndroom met een hoger risico

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde diagnose van myelodysplastisch syndroom
• Herzien internationaal prognostisch scoresysteem (IPSS-R) intermediair, hoog of zeer hoog
• Voor de cohorten met dosisescalatie is elk eerder aantal MDS-therapieën, inclusief hypomethylerende middelen, toegestaan; voor het dosisuitbreidingscohort moeten proefpersonen azacitidine-naïef zijn, maar verder is elk eerder aantal MDS-therapieën toegestaan; niet eerder behandelde patiënten komen in aanmerking voor zowel de dosisescalatie- als de uitbreidingscohort als ze ongeschikt zijn voor intensieve therapie of deze weigeren
• Er zijn geen specifieke hematologische parameters voor deelname aan het onderzoek vereist; transfusieafhankelijke patiënten komen in aanmerking en het aantal bloedplaatjes moet hoger worden gehouden dan 10.000/mm^3
• Serum aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) =< 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
• Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is)
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) < 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) (geactiveerde [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Karnofsky prestatiestatus (KPS) prestatiestatus van 60% of hoger
• Vrouwelijke proefpersonen met een niet-reproductief potentieel (dwz postmenopauzale geschiedenis - geen menstruatie gedurende >= 1 jaar; OF voorgeschiedenis van hysterectomie; OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders; OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie); of vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij binnenkomst in het onderzoek
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de therapieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Bekende bloedingsstoornissen, actieve bloedingsstoornissen of klinische tekenen van bloeding (graad >= 2)
• Eerdere beenmergtransplantatie binnen 3 maanden of met acute graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Voorafgaande behandeling met een Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmer
• Behandeling tegen kanker, waaronder chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, hormonale therapie of een onderzoekstherapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versie 4.03), graad =< 1, of volgens de niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 1 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling hebben
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Laag-risico prostaatkanker na curatieve chirurgie
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Recente infectie die intraveneuze systemische behandeling vereist
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV); proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven; degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification; of een voorgeschiedenis van een hartinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten
• Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 (CYP) familie 3, subfamilie A, polypeptide 4/5 (3A4/5) remmer
• Borstvoeding gevend of zwanger
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures
• Ik kan het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) niet begrijpen