Ibrutinib und Azacitidin zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms mit höherem Risiko

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms
• Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) mittel, hoch oder sehr hoch
• Für die Dosiseskalationskohorten ist eine beliebige vorherige Anzahl von MDS-Therapien, einschließlich hypomethylierender Wirkstoffe, zulässig; für die Dosiserweiterungskohorte müssen die Probanden Azacitidin-naiv sein, aber ansonsten ist eine beliebige vorherige Anzahl von MDS-Therapien zulässig; Behandlungsnaive Patienten kommen sowohl für die Dosiseskalations- als auch für die Expansionskohorte in Frage, wenn sie für eine Intensivtherapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen
• Für den Studieneintritt sind keine spezifischen hämatologischen Parameter erforderlich; transfusionsabhängige Patienten sind geeignet und die Thrombozytenzahl sollte über 10.000/mm^3 gehalten werden
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) = < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Karnofsky Performance Status (KPS) Leistungsstatus von 60 % oder mehr
• Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (dh postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie); oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, während der Therapiedauer und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Blutungsstörungen, aktive Blutungsstörungen oder klinische Anzeichen einer Blutung (Grad >= 2)
• Vorherige Knochenmarktransplantation innerhalb von 3 Monaten oder mit akuter Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD)
• Vorbehandlung mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer
• Antikrebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie oder einer Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4.03), Grad =< 1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung seit >= 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko nach kurativer Operation
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kürzliche Infektion, die eine intravenöse systemische Behandlung erfordert
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV); Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen; diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4/5 (3A4/5).
• Stillend oder schwanger
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Einwilligungserklärung (ICF) nicht verständlich