Ibrutinib y azacitidina para el tratamiento del síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de síndrome mielodisplásico
• Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) intermedio, alto o muy alto
• Para las cohortes de aumento de dosis, se permite cualquier número previo de terapias para MDS, incluidos los agentes hipometilantes; para la cohorte de expansión de dosis, los sujetos deben no haber recibido nunca azacitidina, pero de lo contrario se permite cualquier cantidad previa de terapias para SMD; Los pacientes sin tratamiento previo son elegibles tanto para el aumento de la dosis como para las cohortes de expansión si no son aptos para la terapia intensa o la rechazan.
• No se requieren parámetros hematológicos específicos para ingresar al estudio; los pacientes dependientes de transfusiones son elegibles y los recuentos de plaquetas deben mantenerse por encima de 10 000/mm^3
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) = < 3,0 x límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina =< 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ([a]PTT activado) < 1,5 x ULN
• Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) estado de rendimiento del 60 % o más
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); o, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Trastornos hemorrágicos conocidos, trastornos hemorrágicos activos o signos clínicos de sangrado (grado >= 2)
• Trasplante previo de médula ósea dentro de los 3 meses o con enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH)
• Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
• Terapia contra el cáncer que incluye quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia hormonal o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.03), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerado como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo tras cirugía curativa
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico intravenoso
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; Se excluirán aquellos que sean PCR positivos.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor del polipéptido 4/5 (3A4/5) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 (CYP)
• Lactando o embarazada
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• No se puede entender el formulario de consentimiento informado (ICF)