Transplantace dělohy pro léčbu neplodnosti děložního faktoru

Infertilita děložního faktoru (UFI) je jednou z mála nevratných příčin ženské neplodnosti. Až donedávna nebyly pro ženy s touto diagnózou dostupné žádné lékařské ani chirurgické možnosti. UFI je definováno nedostatkem funkční dělohy; tento stav může být buď vrozený (např. Rokitanského syndrom, kdy se žena narodí bez intaktní dělohy nebo získaná (např. v důsledku hysterektomie nebo poškození dělohy v důsledku procedur nebo infekcí).

Neplodnost dělohy postihuje 3–5 % ženské populace. Odhaduje se, že ve Spojených státech je nejméně 50 000 žen v reprodukčním věku s děložní neplodností. Stávající možnosti pro ženy postižené UFI jsou omezeny na adopci nebo náhradní mateřství. Náhradní mateřství zahrnuje odebrání vajíček od pacienta s UFI a oplodnění těchto vajíček v laboratoři s úmyslem implantovat oplodněná embrya třetí straně, která těhotenství ponese. Adopce a náhradní mateřství jsou považovány za přijatelné možnosti pro mnoho žen s UFI. Pro ostatní nejsou tyto možnosti ze sociálních, etických, kulturních a/nebo náboženských důvodů přípustné. V mnoha zemích po celém světě je náhradní mateřství nezákonné, takže pacientkám s UFI nezbývá možnost počít biologické dítě.

V poslední době byla jako alternativní metoda léčby UFI navržena transplantace dělohy. Transplantace dělohy je zamýšlena jako život obohacující postup, nikoli jako postup zachraňující život, a je považována za podobnou transplantaci obličeje, končetin a slinivky břišní. Zajímavé je, že transplantace dělohy je považována za "efemérní" transplantaci a není určena k tomu, aby trvala po dobu života příjemce. Transplantace je udržována pouze tak dlouho, jak je nezbytná k produkci jednoho nebo dvou potomků pro pacienta.

Potřeba nových přístupů k UFI je jasná a vzrušující práce týmu výzkumníků ve Švédsku letos konečně prokázala, že transplantace dělohy může vést k úspěšnému porodu zdravých dětí s minimálním rizikem pro matku. Po pečlivé spolupráci s touto švédskou skupinou se nyní snažíme přinést první protokol pro transplantaci dělohy do Spojených států pomocí multidisciplinárního týmu vyšetřovatelů z Clevelandské kliniky.

Na celém světě bylo u lidí provedeno 11 transplantací dělohy. První transplantace dělohy byla provedena v Saúdské Arábii v roce 2000. Štěp od žijícího dárce přežil 3 měsíce a následně byl odebrán pro selhání štěpu. Selhání štěpu bylo přičítáno trombóze (krevní sraženiny ovlivňující oběh do orgánu). Nikdy se nepokusilo otěhotnět pomocí transplantované dělohy před jejím odstraněním.

Letos Brännström M. a spol. publikovali své zkušenosti s první klinickou studií transplantace lidské dělohy na sérii 9 žen. Klinická studie se sídlem ve Švédsku začala v roce 2012 se souhlasem Institutional Review Board (IRB) z univerzity v Göteborgu. Devět žen ve studijní skupině dostalo dělohy od žijících dárců a zpráva publikovaná v časopise Fertility and Sterility v květnu 2014 popisovala, že sedm z devíti transplantací bylo životaschopných po šesti měsících sledování. Neživotaschopnost těchto dvou štěpů byla údajně způsobena trombózou děložní tepny. Ve většině případů byla dárcem matka příjemce. Osm z příjemců mělo Rokitanského syndrom. Jeden příjemce podstoupil hysterektomii pro rakovinu děložního čípku. Nevyskytly se žádné bezprostřední perioperační komplikace a všechny pacientky s úspěšnými štěpy začaly mít spontánní menstruaci během několika měsíců po transplantaci. Mírné odmítnutí se zdálo být léčitelné steroidy. Všichni příjemci měli 10 životaschopných embryí produkovaných in vitro fertilizací provedenou před transplantací dělohy. Tato embrya pak byla přenesena do transplantované dělohy, aby se dosáhlo těhotenství. Tento výzkum nyní vyústil v první publikovanou zprávu o živém narození člověka po transplantaci dělohy.

Podle zkušeností z Göteborgu dárcovská operace sestávala z hysterektomie včetně děložních tepen a žil s větvemi a. iliaca interna a žíly a klenby pochvy. Byl také zahrnut první segment ovariálních žil caudad k vaječníkům (za účelem ochrany jejich odtoku). Explantovaná děloha byla perfundována chlazeným roztokem University of Wisconsin (UW) a připravena k implantaci. Implantace bylo dosaženo bilaterálně anastomózou do iliakálních cév, v některých případech byly zahrnuty i ovariální žíly dárkyně. Klenba dárcovské vagíny byla anastomována do stávající vagíny nebo neovaginy. Imunosuprese po transplantaci dělohy zahrnovala indukci thymoglobulinem a udržovací léčbu takrolimem, mykofenolát mofetilem a perorálními steroidy. Mykofenolát mofetil byl vysazen před pokusy o otěhotnění, protože je v těhotenství kontraindikován. Tento imunosupresivní režim je podobný režimu, který se osvědčil jako účinný při transplantaci ledviny, dalšího solidního orgánového štěpu.

Dr. Andreas Tzakis úzce spolupracuje se skupinou z Göteborgu prostřednictvím raných zvířecích modelů i nedávné klinické studie na lidech. Níže je uveden souhrn relevantních zjištění publikovaných touto skupinou:

1. Dva štěpy byly ztraceny (jeden brzy po transplantaci a druhý o 4 měsíce později) v důsledku trombózy děložní tepny.
2. Jedna dárkyně měla chirurgickou komplikaci, její močovod byl zraněn při odstraňování dělohy a vyžadovala pozdní reimplantaci močovodu z důvodu ischemického poškození močovodu
3. U pěti příjemců došlo k mírné rejekci štěpu. To bylo zjištěno cervikální biopsií a ve všech případech bylo úspěšně léčeno steroidy.
4. Menstruace se pravidelně vyskytovala u všech sedmi subjektů s úspěšnou transplantací během několika měsíců po transplantaci.
5. Jeden dokumentovaný subjekt měl jeden živý porod císařským řezem; toto těhotenství bylo komplikováno preeklampsií (vysoký krevní tlak v těhotenství) ve 31,5 týdnech těhotenství

4. Těhotenství po transplantaci pevných orgánů

Vzhledem k tomu, že byl hlášen pouze jeden živě narozený u příjemkyň transplantované dělohy, nejsou rizika těhotenství pevně stanovena; nicméně těhotenství a porody po transplantaci dělohy zdravých potomků byly provedeny u malých a velkých zvířat (myši, krysy, ovce, primáti kromě člověka). Kromě toho je dobře zdokumentováno těhotenství po jiných transplantacích solidních orgánů u lidí.

Použití imunosupresivní medikace je dobře prozkoumáno v těhotenství po transplantaci solidních orgánů, stejně jako u žen s určitými revmatologickými stavy a zánětlivým onemocněním střev. Takrolimus a cyklosporin patří mezi nejpoužívanější v těhotenství. Vrozené vady u cyklosporinu nebo takrolimu se vyskytují s incidencí 4-5 %, což se neliší od běžné populace. Cyklosporin je spojován s nízkou porodní hmotností, ale nezdá se, že by ovlivnil dlouhodobé výsledky včetně inteligenčního kvocientu (IQ). Mykofenolát mofetil (MMF) je spojen se specifickým vzorem vrozených vad včetně malformací obličeje, abnormalit prstů a srdečních vad. Tento lék by se neměl používat v prvním trimestru těhotenství. Azathioprin nezpůsobuje vrozené vady. Kortikosteroidy jsou považovány za bezpečné, avšak vysoké dávky mohou zvýšit riziko předčasného prasknutí blan. Imunosuprese je také zaznamenána u kojenců vystavených těmto lékům během těhotenství, včetně nízkých hladin imunoglobulinů a počtu lymfocytů. Zdá se, že většina z těchto deficitů se normalizuje do šestého měsíce života, aniž by byl zaznamenán žádný dopad na zdraví kojenců.

Transplantace ledvin je nejběžnější transplantací solidních orgánů, po které bylo hlášeno těhotenství. U těchto žen více než 90 % dosáhne úspěšných výsledků těhotenství po prvním trimestru. Mezi rizika těhotenství patří nízká porodní hmotnost, předčasný porod a preeklampsie. Důsledně bylo prokázáno, že těhotenství neovlivňuje nepříznivě funkci štěpu nebo přežití.

Nejčastější mateřskou komplikací v této populaci pacientů je těhotenstvím indukovaná hypertenze. Léčba takových těhotenských komplikací u příjemkyň po transplantaci dělohy by se měla řídit standardními porodnickými směrnicemi.

Předčasnost je hlavní fetální komplikací, která postihuje téměř 40 % živě narozených dětí. Průměrný uváděný gestační věk při porodu je 36,5 týdne, zatímco průměrná porodní hmotnost je přibližně o 14 % nižší než u běžné populace (6 lb 5 oz vs. 7 lb 4 oz). Mezi další fetální komplikace, které byly pozorovány, patří intrauterinní omezení růstu (přibližně 20 %), prenatální infekce a vrozené vady.

Bylo hlášeno více než 400 těhotenství po transplantaci jater. Podobná rizika jsou hlášena u těchto žen, včetně preeklampsie předčasného porodu a nízké porodní hmotnosti. Méně údajů je k dispozici od žen, které podstoupily méně časté transplantace. Transplantace ledvin a slinivky břišní je spojena s vyšší mírou komplikací. Uvádí se hypertenze a v 75 % navíc existuje 55 % riziko infekce a 68 % riziko nízké porodní hmotnosti. Tyto studie jsou omezeny nedostatečným zohledněním původního onemocnění příjemce orgánu nebo funkčního stavu transplantovaného orgánu. Ženy podstupující transplantaci dělohy nebudou mít na rozdíl od žen podstupujících transplantaci jiných solidních orgánů žádné významné preexistující zdravotní potíže. Oba tyto prvky mají pravděpodobně vliv na výskyt komplikací těhotenství a nebyly zahrnuty do předchozích velkých analýz.

Podle The American Society of Transplantation je těhotenství při transplantaci ledvinových orgánů povoleno jeden rok po transplantaci, pokud nejsou žádné známky rejekce, transplantovaný orgán má adekvátní funkci, není zde aktivní infekce (zejména cytomegalovirová infekce) a imunosupresivní dávka má byl stabilní.

Čekání jeden rok po transplantaci před početím snižuje riziko akutní rejekce a infekce. Během těhotenství je důležité monitorovat krevní tlak a důsledně léčit hypertenzi, udržovat přísnou kontrolu glykémie, sledovat příznaky infekce a častěji hodnotit hladiny imunosupresivních léků u matky.