Transplante uterino para o tratamento da infertilidade por fator uterino

A infertilidade do fator uterino (UFI) é uma das poucas causas irreversíveis de infertilidade feminina. Até recentemente, nenhuma opção médica ou cirúrgica estava disponível para mulheres com esse diagnóstico. UFI é definido pela falta de um útero funcional; esta condição pode ser congênita (por exemplo, Síndrome de Rokitansky, em que uma mulher nasce sem o útero intacto) ou adquirida (p. resultantes de histerectomia ou danos ao útero decorrentes de procedimentos ou infecções).

A infertilidade uterina afeta 3-5% da população feminina. Estima-se que existam pelo menos 50.000 mulheres em idade reprodutiva com infertilidade uterina nos Estados Unidos. As opções existentes para mulheres afetadas por UFI são limitadas à adoção ou barriga de aluguel. A barriga de aluguel envolve a coleta de óvulos do paciente UFI e a fertilização desses óvulos em um laboratório com a intenção de implantar embriões fertilizados em um terceiro que carregará a gravidez. Adoção e barriga de aluguel são consideradas opções aceitáveis ​​para muitas mulheres com UFI. Para outros, por motivos sociais, éticos, culturais e/ou religiosos, essas opções não são admissíveis. Em muitos países ao redor do mundo, a barriga de aluguel é ilegal, não deixando nenhuma opção para os pacientes UFI conceberem um filho biológico.

Recentemente, o transplante uterino foi proposto como um método alternativo de tratamento de IUF. O transplante uterino destina-se a ser um procedimento que melhora a vida, não um procedimento que salva vidas, e é considerado semelhante aos transplantes de face, extremidades e pâncreas. Curiosamente, o transplante uterino é considerado um transplante "efêmero" e não se destina a durar toda a vida do receptor. O transplante é mantido apenas pelo tempo necessário para produzir um ou dois descendentes para o paciente.

A necessidade de novas abordagens para UFI é clara e emocionante. O trabalho de uma equipe de investigadores na Suécia finalmente demonstrou este ano que o transplante uterino pode resultar no parto bem-sucedido de bebês saudáveis ​​com risco mínimo para a mãe. Após cuidadosa colaboração com este grupo sueco, pretendemos agora trazer o primeiro protocolo de transplante uterino para os Estados Unidos usando uma equipe multidisciplinar de investigadores da Cleveland Clinic.

Houve 11 transplantes uterinos realizados em humanos em todo o mundo. O primeiro transplante uterino foi realizado na Arábia Saudita em 2000. O enxerto de doador vivo sobreviveu por 3 meses e posteriormente foi removido devido à falha do enxerto. A falha do enxerto foi atribuída à trombose (coágulos sanguíneos que afetam a circulação do órgão). A gravidez nunca foi tentada usando o útero transplantado antes de ser removido.

Este ano, Brännström M. et al. publicaram sua experiência com o primeiro ensaio clínico de transplante uterino humano em uma série de 9 mulheres. O ensaio clínico, com sede na Suécia, começou em 2012 sob a aprovação do Conselho de Revisão Institucional (IRB) da Universidade de Gotemburgo. As nove mulheres do grupo de estudo receberam úteros de doadoras vivas e o relatório, publicado na Fertility and Sterility em maio de 2014, descreveu que sete dos nove transplantes eram viáveis ​​após seis meses de acompanhamento. A inviabilidade dos dois enxertos foi relatada devido à trombose da artéria uterina. Na maioria dos casos, os doadores eram a mãe do receptor. Oito dos receptores tinham síndrome de Rokitansky. Uma receptora foi submetida a uma histerectomia para câncer cervical. Não houve complicações perioperatórias imediatas e todas as pacientes com enxertos bem-sucedidos começaram a ter períodos menstruais espontâneos poucos meses após o transplante. A rejeição leve parecia ser tratável com esteróides. Todas as receptoras tiveram 10 embriões viáveis ​​produzidos por fertilização in vitro realizada antes do transplante uterino. Esses embriões foram então transferidos para o útero transplantado para conseguir a gravidez. Esta pesquisa resultou agora no primeiro relatório publicado de um nascimento humano vivo de transplante uterino.

Na experiência de Gotemburgo, a operação do doador consistia em uma histerectomia incluindo as artérias e veias uterinas com ramos da artéria e veia ilíaca interna e abóbada da vagina. O primeiro segmento das veias ovarianas caudal aos ovários (a fim de proteger sua saída) também foi incluído. O útero explantado foi perfundido com solução resfriada da Universidade de Wisconsin (UW) e preparado para implantação. A implantação foi realizada por anastomose nos vasos ilíacos bilateralmente, em alguns casos as veias ovarianas doadoras foram incluídas. A abóbada da vagina doadora foi anastomosada na vagina ou neovagina existente. A imunossupressão após transplante uterino incluiu indução com timoglobulina e manutenção com tacrolimus, micofenolato de mofetil e esteroides orais. O micofenolato de mofetil foi descontinuado antes das tentativas de gravidez, pois é contraindicado na gravidez. Esse regime de imunossupressão é semelhante ao regime comprovadamente eficaz no transplante renal, outro enxerto de órgão sólido.

Dr. Andreas Tzakis tem trabalhado em estreita colaboração com o grupo de Gotemburgo através de ambos os primeiros modelos animais, bem como o recente ensaio clínico em humanos. Abaixo está um resumo das descobertas relevantes publicadas por este grupo:

1. Dois enxertos foram perdidos (um logo após o transplante e outro 4 meses depois) devido à trombose da artéria uterina.
2. Uma doadora teve uma complicação cirúrgica, seu ureter foi ferido durante a remoção do útero e ela precisou de um reimplante ureteral tardio devido a dano isquêmico de seu ureter
3. Cinco receptores desenvolveram rejeição leve do enxerto. Isso foi detectado por biópsia cervical e foi tratado com sucesso com esteróides em todos os casos.
4. A menstruação ocorreu regularmente em todos os sete indivíduos com transplante bem-sucedido poucos meses após o transplante.
5. Um sujeito documentado teve um nascido vivo por cesariana; esta gravidez foi complicada por pré-eclâmpsia (pressão alta da gravidez) com 31,5 semanas de gestação

4. Gravidez após Transplante de Órgãos Sólidos

Uma vez que apenas um nascimento vivo em receptoras de transplante uterino humano foi relatado, os riscos de gravidez não estão firmemente estabelecidos; no entanto, gestações e partos após transplante uterino de descendentes saudáveis ​​foram realizados em pequenos e grandes animais (camundongos, ratos, ovelhas, primatas não humanos). Além disso, a gravidez após outros transplantes de órgãos sólidos em humanos está bem documentada.

O uso de medicamentos imunossupressores é bem estudado na gravidez após transplante de órgãos sólidos, bem como em mulheres com certas condições reumatológicas e doença inflamatória intestinal. O tacrolimus e a ciclosporina estão entre os mais utilizados na gravidez. Defeitos congênitos com ciclosporina ou tacrolimus ocorrem em uma incidência de 4-5%, o que não é diferente da população em geral. A ciclosporina está associada ao baixo peso ao nascer, mas não parece afetar os resultados a longo prazo, incluindo o quociente de inteligência (QI). O micofenolato de mofetil (MMF) está associado a um padrão específico de defeitos congênitos, incluindo malformações faciais, anormalidades nos dedos e defeitos cardíacos. Este medicamento não deve ser usado no primeiro trimestre da gravidez. Azatioprina não causa defeitos congênitos. Os corticosteroides são considerados seguros, porém altas doses podem aumentar o risco de ruptura prematura das membranas. A imunossupressão também é observada em bebês expostos a esses medicamentos durante a gravidez, incluindo baixos níveis de imunoglobulina e contagens de linfócitos. A maioria desses déficits parece normalizar por volta do sexto mês de vida, sem nenhum impacto observado na saúde dos bebês.

O transplante renal é o transplante de órgão sólido mais comum após o qual a gravidez foi relatada. Nessas mulheres, mais de 90% alcançam resultados bem-sucedidos na gravidez após o primeiro trimestre. Os riscos da gravidez incluem baixo peso ao nascer, parto prematuro e pré-eclâmpsia. Tem sido consistentemente demonstrado que a gravidez não afeta adversamente a função ou a sobrevida do enxerto.

A complicação materna mais frequente nesta população de pacientes é a hipertensão induzida pela gravidez. O manejo dessas complicações na gravidez, as receptoras de transplante uterino devem seguir as diretrizes obstétricas padrão.

A prematuridade é a principal complicação fetal, afetando cerca de 40% dos nascidos vivos. A idade gestacional média relatada no parto é de 36,5 semanas, enquanto o peso médio ao nascer é aproximadamente 14% menor que a população em geral (6 lb 5 oz vs 7 lb 4 oz). Outras complicações fetais observadas incluem restrição do crescimento intrauterino (aproximadamente 20%), infecções pré-natais e defeitos congênitos.

Mais de 400 gestações após transplante de fígado foram relatadas. Riscos semelhantes são relatados nessas mulheres, incluindo pré-eclâmpsia, parto prematuro e baixo peso ao nascer. Há menos dados disponíveis de mulheres que passaram por transplantes menos comuns. O transplante rim-pâncreas está associado a taxas de complicações mais elevadas. Hipertensão é relatada e 75%, além disso, há 55% de risco de infecção e 68% de risco de baixo peso ao nascer. Esses estudos são limitados pela falta de consideração da doença original do receptor do órgão ou do estado funcional do órgão transplantado. As mulheres submetidas a transplante uterino não terão condições médicas preexistentes significativas, ao contrário das mulheres submetidas a outros transplantes de órgãos sólidos. Ambos os elementos provavelmente influenciam a incidência de complicações da gravidez e não foram incluídos em grandes análises anteriores.

De acordo com a Sociedade Americana de Transplante, a gravidez é permitida no transplante de órgãos renais um ano após o transplante, se não houver sinais de rejeição, o órgão transplantado tiver função adequada, não houver infecção ativa (particularmente infecção por citomegalovírus) e a dose de imunossupressão tiver sido esteve estável.

Esperar um ano após o transplante antes da concepção diminui o risco de rejeição aguda e infecção. Durante a gravidez é importante monitorar a pressão arterial e tratar a hipertensão de forma diligente, manter um controle glicêmico rigoroso, monitorar sinais de infecção e avaliar os níveis maternos de medicamentos imunossupressores com mais frequência.