Trasplante uterino para el tratamiento de la infertilidad por factor uterino

La infertilidad por factor uterino (UFI) es una de las pocas causas irreversibles de infertilidad femenina. Hasta hace poco, no había opciones médicas o quirúrgicas disponibles para mujeres con este diagnóstico. UFI se define por la falta de un útero funcional; esta condición puede ser congénita (p. síndrome de Rokitansky, en el que una mujer nace sin el útero intacto) o adquirido (p. como resultado de una histerectomía o daño al útero por procedimientos o infecciones).

La infertilidad uterina afecta al 3-5% de la población femenina. Se estima que hay al menos 50.000 mujeres en edad reproductiva con infertilidad uterina en los Estados Unidos. Las opciones existentes para las mujeres afectadas por UFI se limitan a la adopción o la subrogación materna. La subrogación implica recolectar óvulos del paciente UFI y fertilizar estos óvulos en un laboratorio con la intención de implantar embriones fertilizados en un tercero que llevará el embarazo. La adopción y la subrogación se consideran opciones aceptables para muchas mujeres con UFI. Para otros, por razones sociales, éticas, culturales y/o religiosas, estas opciones no son admisibles. En muchos países del mundo, la subrogación materna es ilegal, lo que no deja opción para que los pacientes con UFI conciban un hijo biológico.

Recientemente, se ha propuesto el trasplante uterino como método alternativo para el tratamiento de UFI. El trasplante uterino está diseñado como un procedimiento para mejorar la vida, no como un procedimiento para salvar vidas, y se considera similar a los trasplantes de cara, extremidades y páncreas. Curiosamente, el trasplante uterino se considera un trasplante "efímero" y no está destinado a durar toda la vida de la receptora. El trasplante se mantiene sólo durante el tiempo necesario para producir uno o dos descendientes para el paciente.

La necesidad de enfoques novedosos para UFI es clara y el trabajo emocionante de un equipo de investigadores en Suecia finalmente demostró este año que el trasplante uterino puede resultar en el parto exitoso de bebés sanos con un riesgo mínimo para la madre. Después de una cuidadosa colaboración con este grupo sueco, ahora nuestro objetivo es traer el primer protocolo de trasplante uterino a los Estados Unidos utilizando un equipo multidisciplinario de investigadores de la Clínica Cleveland.

Se han realizado 11 trasplantes uterinos en humanos en todo el mundo. El primer trasplante uterino se realizó en Arabia Saudita en 2000. El injerto de donante vivo sobrevivió durante 3 meses y posteriormente se retiró debido a la falla del injerto. El fracaso del injerto se atribuyó a la trombosis (coágulos de sangre que afectan la circulación al órgano). Nunca se intentó un embarazo utilizando el útero trasplantado antes de extirparlo.

Este año, Brännström M. et al. publicaron su experiencia con el primer ensayo clínico de trasplante uterino humano en una serie de 9 mujeres. El ensayo clínico, con sede en Suecia, comenzó en 2012 con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Gotemburgo. Las nueve mujeres del grupo de estudio recibieron úteros de donantes vivos y el informe, publicado en Fertility and Sterility en mayo de 2014, describió que siete de los nueve trasplantes eran viables después de seis meses de seguimiento. Según los informes, la inviabilidad de los dos injertos se debió a la trombosis de la arteria uterina. En la mayoría de los casos, las donantes eran la madre de la receptora. Ocho de los receptores tenían síndrome de Rokitansky. Una receptora se había sometido a una histerectomía por cáncer de cuello uterino. No hubo complicaciones perioperatorias inmediatas y todos los pacientes con injertos exitosos comenzaron a tener períodos menstruales espontáneos a los pocos meses del trasplante. El rechazo leve pareció tratarse con esteroides. Todas las receptoras tenían 10 embriones viables producidos por fertilización in vitro realizada antes del trasplante uterino. Luego, esos embriones se transfirieron al útero trasplantado para lograr el embarazo. Esta investigación ahora ha dado como resultado el primer informe publicado de un nacimiento humano vivo a partir de un trasplante de útero.

En la experiencia de Gotemburgo, la operación de la donante consistió en una histerectomía que incluía las arterias y venas uterinas con las ramas de la arteria y vena ilíacas internas y la bóveda de la vagina. También se incluyó el primer segmento de las venas ováricas caudal a los ovarios (para proteger su salida). El útero explantado se perfundió con una solución fría de la Universidad de Wisconsin (UW) y se preparó para la implantación. La implantación se logró mediante anastomosis a los vasos ilíacos de forma bilateral, en algunos casos se incluyeron las venas del ovario donante. La bóveda de la vagina donante se anastomosó en la vagina o neovagina existente. La inmunosupresión posterior al trasplante uterino incluyó inducción con timoglobulina y mantenimiento con tacrolimus, micofenolato mofetilo y esteroides orales. El micofenolato de mofetilo se suspendió antes de los intentos de embarazo ya que está contraindicado en el embarazo. Este régimen de inmunosupresión es similar al régimen que ha demostrado su eficacia en el trasplante de riñón, otro injerto de órgano sólido.

El Dr. Andreas Tzakis ha estado trabajando en estrecha colaboración con el grupo de Gotemburgo tanto en los primeros modelos animales como en el reciente ensayo clínico en humanos. A continuación se muestra un resumen de los hallazgos relevantes publicados por este grupo:

1. Se perdieron dos injertos (uno poco después del trasplante y el otro 4 meses después) debido a una trombosis de la arteria uterina.
2. Una donante tuvo una complicación quirúrgica, su uréter se lesionó durante la extracción del útero y requirió un reimplante ureteral tardío debido al daño isquémico de su uréter.
3. Cinco receptores desarrollaron un rechazo leve del injerto. Esto fue detectado por biopsia cervical y fue tratado con éxito con esteroides en todos los casos.
4. La menstruación ocurrió regularmente en los siete sujetos con un trasplante exitoso a los pocos meses del trasplante.
5. Un sujeto documentado tuvo un nacido vivo por cesárea; este embarazo se complicó con preeclampsia (presión arterial alta del embarazo) a las 31,5 semanas de gestación

4. Embarazo después del trasplante de órganos sólidos

Dado que solo se ha informado de un nacido vivo en receptoras de trasplante uterino humano, los riesgos del embarazo no están firmemente establecidos; sin embargo, se han logrado embarazos y partos después del trasplante uterino de crías sanas en animales pequeños y grandes (ratones, ratas, ovejas, primates no humanos). Además, el embarazo después de otros trasplantes de órganos sólidos en humanos está bien documentado.

El uso de medicamentos inmunosupresores está bien estudiado en el embarazo después de un trasplante de órganos sólidos, así como en mujeres con ciertas afecciones reumatológicas y enfermedad inflamatoria intestinal. El tacrolimus y la ciclosporina se encuentran entre los más utilizados durante el embarazo. Los defectos de nacimiento con ciclosporina o tacrolimus ocurren con una incidencia del 4-5%, que no es diferente a la de la población general. La ciclosporina se asocia con bajo peso al nacer, pero no parece afectar los resultados a largo plazo, incluido el coeficiente intelectual (CI). El micofenolato mofetilo (MMF) está asociado con un patrón específico de defectos congénitos que incluyen malformaciones faciales, anomalías en los dedos y defectos cardíacos. Este medicamento no debe usarse en el primer trimestre del embarazo. La azatioprina no causa defectos de nacimiento. Los corticosteroides se consideran seguros, sin embargo, las dosis altas pueden aumentar el riesgo de ruptura prematura de membranas. También se observa inmunosupresión en bebés expuestos a estos medicamentos durante el embarazo, incluidos niveles bajos de inmunoglobulina y recuentos de linfocitos. La mayoría de estos déficits parecen normalizarse hacia el sexto mes de vida, sin un impacto notable en la salud de los bebés.

El trasplante renal es el trasplante de órgano sólido más común después del cual se ha informado de embarazo. En estas mujeres, más del 90% logra resultados exitosos del embarazo después del primer trimestre. Los riesgos del embarazo incluyen bajo peso al nacer, parto prematuro y preeclampsia. Se ha demostrado sistemáticamente que el embarazo no afecta negativamente a la función o supervivencia del injerto.

La complicación materna más frecuente en esta población de pacientes es la hipertensión inducida por el embarazo. El manejo de tales complicaciones del embarazo en las receptoras de trasplante uterino debe seguir las pautas obstétricas estándar.

La prematuridad es la principal complicación fetal, que afecta a casi el 40% de los nacidos vivos. La edad gestacional media informada al momento del parto es de 36,5 semanas, mientras que el peso medio al nacer es aproximadamente un 14 % inferior al de la población general (6 lb 5 oz frente a 7 lb 4 oz). Otras complicaciones fetales que se han observado incluyen restricción del crecimiento intrauterino (aproximadamente 20%), infecciones prenatales y defectos de nacimiento.

Se han informado más de 400 embarazos después de un trasplante de hígado. Se informan riesgos similares en estas mujeres, incluida la preeclampsia, el parto prematuro y el bajo peso al nacer. Hay menos datos disponibles de mujeres que se han sometido a trasplantes menos comunes. El trasplante de riñón y páncreas se asocia con una mayor tasa de complicaciones. Se reporta hipertensión y el 75% además existe un 55% riesgo de infección y un 68% riesgo de bajo peso al nacer. Estos estudios están limitados por la falta de consideración de la enfermedad original del receptor del órgano o el estado funcional del órgano trasplantado. Las mujeres que se someten a un trasplante de útero no tendrán condiciones médicas preexistentes significativas a diferencia de las mujeres que se someten a otros trasplantes de órganos sólidos. Es probable que ambos elementos influyan en la incidencia de complicaciones del embarazo y no se han incluido en grandes análisis anteriores.

Según The American Society of Transplantation, el embarazo es permisible en el trasplante de órgano renal un año después del trasplante si no ha habido signos de rechazo, el órgano trasplantado tiene una función adecuada, no hay infección activa (particularmente infección por citomegalovirus) y la dosis de inmunosupresión ha sido estable.

Esperar un año después del trasplante antes de la concepción disminuye el riesgo de rechazo agudo e infección. Durante el embarazo es importante monitorear la presión arterial y tratar la hipertensión con diligencia, mantener un control estricto de la glucemia, monitorear signos de infección y evaluar los niveles maternos de medicamentos inmunosupresores con mayor frecuencia.