Livmodertransplantation för behandling av uterin faktor infertilitet

Uterin faktor infertilitet (UFI) är en av få irreversibla orsaker till kvinnlig infertilitet. Fram till nyligen har inga medicinska eller kirurgiska alternativ funnits tillgängliga för kvinnor med denna diagnos. UFI definieras av avsaknaden av en funktionell livmoder; detta tillstånd kan antingen vara medfött (t.ex. Rokitanskys syndrom, där en kvinna föds utan en intakt livmoder) eller förvärvad (t.ex. till följd av hysterektomi eller skada på livmodern från ingrepp eller infektioner).

Uterin infertilitet drabbar 3-5% av den kvinnliga befolkningen. Det uppskattas att det finns minst 50 000 kvinnor i reproduktiv ålder med livmoderinfertilitet i USA. Befintliga alternativ för kvinnor som drabbats av UFI är begränsade till adoption eller surrogatmödraskap. Surrogatmödraskap innebär att man skördar ägg från UFI-patienten och befruktar dessa ägg i ett labb med avsikten att implantera befruktade embryon i en tredje part som ska bära graviditeten. Adoption och surrogatmödraskap anses vara acceptabla alternativ för många kvinnor med UFI. För andra, på grund av sociala, etiska, kulturella och/eller religiösa skäl, är dessa alternativ inte tillåtna. I många länder runt om i världen är moders surrogatmödraskap olagligt, vilket ger UFI-patienter ingen möjlighet att bli gravida med ett biologiskt barn.

Nyligen har livmodertransplantation föreslagits som en alternativ metod för behandling av UFI. Livmodertransplantation är avsett som ett livsförbättrande ingrepp, inte ett livräddande ingrepp, och anses likna transplantationer av ansikte, extremiteter och bukspottkörteln. Intressant nog anses livmodertransplantation vara en "efemär" transplantation och är inte avsedd att pågå under hela mottagarens liv. Transplantationen upprätthålls endast så länge som är nödvändigt för att producera en eller två avkommor till patienten.

Behovet av nya tillvägagångssätt för UFI är tydligt och spännande arbete från ett team av utredare i Sverige har äntligen visat i år att livmodertransplantation kan resultera i en framgångsrik förlossning av friska spädbarn med minimal risk för modern. Efter noggrant samarbete med denna svenska grupp siktar vi nu på att ta med det första livmodertransplantationsprotokollet till USA med hjälp av ett multidisciplinärt team av utredare från Cleveland Clinic.

Det har gjorts 11 livmodertransplantationer på människor över hela världen. Den första livmodertransplantationen utfördes i Saudiarabien år 2000. Det levande donatortransplantatet överlevde i 3 månader och togs därefter bort på grund av transplantatfel. Misslyckandet med transplantatet tillskrevs trombos (blodproppar som påverkar cirkulationen till organet). Graviditet försökte aldrig använda den transplanterade livmodern innan den avlägsnades.

I år har Brännström M. m.fl. publicerade sin erfarenhet av den första kliniska prövningen av human livmodertransplantation i en serie av 9 kvinnor. Den kliniska prövningen, baserad i Sverige, påbörjades 2012 under godkännande från Institutional Review Board (IRB) från Göteborgs universitet. De nio kvinnorna i studiegruppen fick livmoder från levande donatorer och rapporten, som publicerades i Fertility and Sterility i maj 2014, beskrev att sju av de nio transplantationerna var livskraftiga efter sex månaders uppföljning. De två transplantatens icke-livsduglighet berodde enligt uppgift på uterusartärtrombos. I de flesta fall var givare mottagarens mamma. Åtta av mottagarna hade Rokitanskys syndrom. En mottagare hade genomgått en hysterektomi för livmoderhalscancer. Det fanns inga omedelbara perioperativa komplikationer och alla patienter med framgångsrika transplantat började få spontana menstruationer inom några månader efter transplantationen. Mild avstötning verkade kunna behandlas med steroider. Alla mottagare hade 10 livsdugliga embryon producerade genom in vitro-fertilisering utförda före livmodertransplantation. Dessa embryon överfördes sedan till den transplanterade livmodern för att uppnå graviditet. Denna forskning har nu resulterat i den första publicerade rapporten om en levande födelse av en människa från livmodertransplantation.

Enligt Göteborgserfarenheten bestod donatoroperationen av en hysterektomi inklusive livmoderartärerna och venerna med grenarna av den inre höftbensartären och ven och vaginavalv. Det första segmentet av äggstocksvenerna caudad till äggstockarna (för att skydda deras utflöde) inkluderades också. Den explanterade livmodern perfunderades med kyld University of Wisconsin (UW) lösning och förbereddes för implantation. Implantationen åstadkoms genom anastomos i iliacakärlen bilateralt, i vissa fall inkluderade donatorovarievenerna. Donatorvaginans valv anastomoserades i den befintliga slidan eller neovaginan. Immunsuppression efter livmodertransplantation inkluderade induktion med tymoglobulin och underhåll med takrolimus, mykofenolatmofetil och orala steroider. Mykofenolatmofetil avbröts före graviditetsförsök eftersom det är kontraindicerat under graviditet. Denna immunsuppressionsregim liknar den regim som visat sig vara effektiv vid njurtransplantation, ett annat fast organtransplantat.

Dr. Andreas Tzakis har haft ett nära samarbete med Göteborgsgruppen genom både tidiga djurmodeller och den senaste kliniska prövningen på människor. Nedan är en sammanfattning av denna grupps publicerade relevanta resultat:

1. Två transplantat gick förlorade (ett kort efter transplantationen och det andra 4 månader senare) på grund av uterusartärtrombos.
2. En donator hade en kirurgisk komplikation, hennes urinledare skadades under borttagning av livmodern och hon behövde en sen urinledareimplantation på grund av ischemisk skada på urinledaren
3. Fem mottagare utvecklade mild avstötning av transplantatet. Detta upptäcktes genom cervikal biopsi och behandlades framgångsrikt med steroider i samtliga fall.
4. Menstruation inträffade regelbundet hos alla sju försökspersoner med en framgångsrik transplantation inom några månader efter transplantationen.
5. En dokumenterad försöksperson hade en levande födelse genom kejsarsnitt; denna graviditet komplicerades av havandeskapsförgiftning (högt blodtryck under graviditeten) vid 31,5 veckors graviditet

4. Graviditet efter transplantation av fasta organ

Eftersom endast en levande födsel hos livmodertransplanterade människor har rapporterats, är riskerna för graviditet inte väl fastställda; dock har graviditeter och förlossningar efter livmodertransplantation av friska avkommor åstadkommits hos små och stora djur (möss, råttor, får, icke-mänskliga primater). Dessutom är graviditet efter andra solida organtransplantationer hos människor väl dokumenterad.

Användningen av immunsuppressiv medicin är väl studerad under graviditet efter solid organtransplantation såväl som hos kvinnor med vissa reumatologiska tillstånd och inflammatorisk tarmsjukdom. Takrolimus och ciklosporin är bland de mest använda under graviditet. Födelseskador med ciklosporin eller takrolimus förekommer med en incidens på 4-5 %, vilket inte skiljer sig från den allmänna befolkningen. Cyklosporin är förknippat med låg födelsevikt men verkar inte påverka långsiktiga resultat inklusive intelligenskvot (IQ). Mykofenolatmofetil (MMF) är associerat med ett specifikt mönster av fosterskador inklusive ansiktsmissbildningar, fingeravvikelser och hjärtfel. Detta läkemedel bör inte användas under graviditetens första trimester. Azatioprin orsakar inte fosterskador. Kortikosteroider anses vara säkra, men höga doser kan öka risken för för tidig bristning av membran. Immunsuppression märks också hos spädbarn som exponeras för dessa mediciner under graviditeten, inklusive låga immunglobulinnivåer och lymfocytantal. De flesta av dessa underskott tycks normaliseras till den sjätte levnadsmånaden, utan någon märkbar påverkan på spädbarnens hälsa.

Njurtransplantation är den vanligaste solida organtransplantationen efter vilken graviditet har rapporterats. Hos dessa kvinnor uppnår över 90 % framgångsrika graviditetsresultat efter den första trimestern. Graviditetsrisker inkluderar låg födelsevikt, för tidig förlossning och havandeskapsförgiftning. Det har genomgående visats att graviditet inte negativt påverkar transplantatfunktionen eller överlevnaden.

Den vanligaste moderns komplikationen i denna patientpopulation är graviditetsinducerad hypertoni. Hantering av sådana graviditetskomplikationer Livmodertransplanterade mottagare bör följa standardriktlinjerna för obstetriska.

Prematuritet är den huvudsakliga fosterkomplikationen, som drabbar nästan 40 % av alla levande födslar. Den genomsnittliga rapporterade graviditetsåldern vid förlossningen är 36,5 veckor, medan den genomsnittliga födelsevikten är cirka 14 % lägre än den allmänna befolkningen (6 lb 5 oz mot 7 lb 4 oz). Andra fosterkomplikationer som har observerats inkluderar intrauterin tillväxtrestriktion (cirka 20%), prenatala infektioner och fosterskador.

Över 400 graviditeter efter levertransplantation har rapporterats. Liknande risker rapporteras hos dessa kvinnor, inklusive preeklampsi för tidig födsel och låg födelsevikt. Mindre data finns tillgänglig från kvinnor som har genomgått mindre vanliga transplantationer. Njur-bukspottkörteltransplantation är förknippat med högre komplikationsfrekvens. Hypertoni rapporteras och 75 % dessutom finns det 55 % risk för infektion och 68 % risk för låg födelsevikt. Dessa studier begränsas av bristande hänsyn till den ursprungliga sjukdomen hos organmottagaren eller det transplanterade organets funktionella status. Kvinnor som genomgår livmodertransplantation kommer inte att ha några betydande redan existerande medicinska tillstånd till skillnad från kvinnor som genomgår andra solida organtransplantationer. Båda dessa faktorer har sannolikt inverkan på förekomsten av graviditetskomplikationer och har inte inkluderats i tidigare stora analyser.

Enligt The American Society of Transplantation är graviditet tillåten vid njurorgantransplantation ett år efter transplantationen om det inte har funnits några tecken på avstötning, det transplanterade organet har adekvat funktion, det inte finns någon aktiv infektion (särskilt cytomegalovirusinfektion) och immunsuppressionsdosen har varit stabil.

Att vänta ett år efter transplantationen innan befruktningen minskar risken för akut avstötning och infektion. Under graviditeten är det viktigt att övervaka blodtrycket och behandla högt blodtryck noggrant, upprätthålla strikt glykemisk kontroll, övervaka tecken på infektion och bedöma moderns nivåer av immunsuppressiva läkemedel oftare.