Transplantacja macicy w leczeniu niepłodności spowodowanej czynnikiem macicznym

Czynnik maciczny niepłodności (UFI) jest jedną z nielicznych nieodwracalnych przyczyn niepłodności kobiet. Do niedawna dla kobiet z tą diagnozą nie były dostępne żadne opcje medyczne ani chirurgiczne. UFI definiuje się jako brak funkcjonalnej macicy; stan ten może być wrodzony (np. zespół Rokitansky'ego, w którym kobieta rodzi się bez zachowanej macicy) lub nabyte (np. w wyniku histerektomii lub uszkodzenia macicy w wyniku zabiegów lub infekcji).

Niepłodność macicy dotyka 3-5% populacji kobiet. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych co najmniej 50 000 kobiet w wieku rozrodczym cierpi na niepłodność macicy. Istniejące opcje dla kobiet dotkniętych UFI ograniczają się do adopcji lub macierzyństwa zastępczego. Macierzyństwo zastępcze polega na pobraniu komórek jajowych od pacjentki UFI i zapłodnieniu ich w laboratorium z zamiarem wszczepienia zapłodnionych zarodków osobie trzeciej, która będzie nosiła ciążę. Adopcja i macierzyństwo zastępcze są uważane za akceptowalne opcje dla wielu kobiet z UFI. Dla innych, ze względów społecznych, etycznych, kulturowych i/lub religijnych, te opcje są niedopuszczalne. W wielu krajach na całym świecie macierzyństwo zastępcze jest nielegalne, nie pozostawiając pacjentom z UFI możliwości poczęcia biologicznego dziecka.

Ostatnio zaproponowano przeszczep macicy jako alternatywną metodę leczenia UFI. Przeszczep macicy ma na celu poprawę życia, a nie ratowanie życia, i jest uważany za podobny do przeszczepów twarzy, kończyn i trzustki. Co ciekawe, przeszczep macicy jest uważany za przeszczep „efemeryczny” i nie ma trwać przez całe życie biorcy. Przeszczep jest utrzymywany tylko tak długo, jak jest to konieczne, aby urodzić jedno lub dwoje potomstwa dla pacjenta.

Potrzeba nowatorskiego podejścia do UFI jest jasna, a ekscytujące prace zespołu badaczy ze Szwecji ostatecznie wykazały w tym roku, że przeszczep macicy może skutkować pomyślnym porodem zdrowych niemowląt przy minimalnym ryzyku dla matki. Po starannej współpracy z tą szwedzką grupą zamierzamy teraz wprowadzić pierwszy protokół przeszczepu macicy do Stanów Zjednoczonych przy użyciu multidyscyplinarnego zespołu badaczy z kliniki w Cleveland.

Na całym świecie przeprowadzono 11 przeszczepów macicy u ludzi. Pierwszy przeszczep macicy przeprowadzono w Arabii Saudyjskiej w 2000 roku. Przeszczep od żywego dawcy przeżył 3 miesiące, a następnie został usunięty z powodu niepowodzenia przeszczepu. Niepowodzenie przeszczepu przypisywano zakrzepicy (zakrzepy krwi wpływające na krążenie w narządzie). Nigdy nie próbowano zajść w ciążę przy użyciu przeszczepionej macicy przed jej usunięciem.

W tym roku Brännström M. i in. opublikowali swoje doświadczenia z pierwszego badania klinicznego przeszczepu ludzkiej macicy w serii 9 kobiet. Badanie kliniczne z siedzibą w Szwecji rozpoczęło się w 2012 r. za zgodą Institutional Review Board (IRB) Uniwersytetu w Göteborgu. Dziewięć kobiet z grupy badawczej otrzymało macice od żywych dawców, a raport opublikowany w Fertility and Sterility w maju 2014 roku opisał, że siedem z dziewięciu przeszczepów było zdolnych do życia po sześciu miesiącach obserwacji. Nieżywotność dwóch przeszczepów była podobno spowodowana zakrzepicą tętnicy macicznej. W większości przypadków dawcami była matka biorcy. Ośmiu biorców miało zespół Rokitansky'ego. Jedna biorczyni przeszła histerektomię z powodu raka szyjki macicy. Nie wystąpiły natychmiastowe powikłania okołooperacyjne, a wszystkie pacjentki, którym przeszczepiono przeszczep, zaczęły spontanicznie miesiączkować w ciągu kilku miesięcy od przeszczepu. Wydaje się, że łagodne odrzucenie można leczyć sterydami. Wszyscy biorcy mieli 10 żywotnych zarodków wyprodukowanych przez zapłodnienie in vitro wykonane przed przeszczepem macicy. Te zarodki zostały następnie przeniesione do przeszczepionej macicy, aby zajść w ciążę. Badania te zaowocowały obecnie pierwszym opublikowanym raportem dotyczącym żywych urodzeń człowieka w wyniku przeszczepu macicy.

W doświadczeniu z Göteborga operacja dawcy polegała na histerektomii obejmującej tętnice i żyły maciczne z odgałęzieniami tętnicy i żyły biodrowej wewnętrznej oraz sklepieniem pochwy. Uwzględniono również pierwszy odcinek żył jajnikowych doogonowo do jajników (w celu zabezpieczenia ich odpływu). Usuniętą macicę poddano perfuzji schłodzonym roztworem University of Wisconsin (UW) i przygotowano do implantacji. Implantacja została osiągnięta przez obustronne zespolenie z naczyniami biodrowymi, w niektórych przypadkach z żyłami jajnikowymi dawcy. Sklepienie pochwy dawczyni zostało zespolone z istniejącą pochwą lub nową pochwą. Immunosupresja po przeszczepieniu macicy obejmowała indukcję tymoglobuliną i leczenie podtrzymujące takrolimusem, mykofenolanem mofetylu i doustnymi steroidami. Mykofenolan mofetylu został odstawiony przed planami zajścia w ciążę, ponieważ jest przeciwwskazany w ciąży. Ten schemat immunosupresji jest podobny do schematu, który okazał się skuteczny w przypadku przeszczepu nerki, innego przeszczepu narządu litego.

Dr Andreas Tzakis ściśle współpracował z grupą z Göteborga zarówno w ramach wczesnych modeli zwierzęcych, jak i niedawnych badań klinicznych na ludziach. Poniżej znajduje się podsumowanie opublikowanych przez tę grupę istotnych ustaleń:

1. Dwa przeszczepy zostały utracone (jeden wkrótce po przeszczepie, a drugi 4 miesiące później) z powodu zakrzepicy tętnicy macicznej.
2. Jedna dawczyni miała powikłanie chirurgiczne, jej moczowód został uszkodzony podczas usuwania macicy i wymagała późnej ponownej implantacji moczowodu z powodu niedokrwiennego uszkodzenia moczowodu
3. Pięciu biorców rozwinęło łagodne odrzucenie przeszczepu. Zostało to wykryte podczas biopsji szyjki macicy i we wszystkich przypadkach skutecznie leczono sterydami.
4. Miesiączka występowała regularnie u wszystkich siedmiu osób z udanym przeszczepem w ciągu kilku miesięcy od przeszczepu.
5. Jeden udokumentowany pacjent miał jeden żywy poród przez cesarskie cięcie; ta ciąża była powikłana stanem przedrzucawkowym (wysokie ciśnienie krwi w ciąży) w 31,5 tygodniu ciąży

4. Ciąża po przeszczepieniu narządów miąższowych

Ponieważ zgłoszono tylko jeden żywy poród u kobiet po przeszczepie macicy, ryzyko ciąży nie zostało jednoznacznie ustalone; jednakże ciąże i porody po przeszczepieniu macicy zdrowego potomstwa zostały osiągnięte u małych i dużych zwierząt (myszy, szczury, owce, naczelne). Ponadto dobrze udokumentowana jest ciąża po innych przeszczepach narządów miąższowych u ludzi.

Stosowanie leków immunosupresyjnych jest dobrze zbadane w ciąży po przeszczepieniu narządu miąższowego, a także u kobiet z niektórymi schorzeniami reumatologicznymi i nieswoistymi zapaleniami jelit. Takrolimus i cyklosporyna należą do najczęściej stosowanych w ciąży. Wady wrodzone związane z cyklosporyną lub takrolimusem występują z częstością 4-5%, co nie różni się od populacji ogólnej. Cyklosporyna jest związana z niską masą urodzeniową, ale wydaje się, że nie wpływa na długoterminowe wyniki, w tym iloraz inteligencji (IQ). Mykofenolan mofetylu (MMF) jest związany z określonym rodzajem wad wrodzonych, w tym wadami rozwojowymi twarzy, nieprawidłowościami palców i wadami serca. Tego leku nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Azatiopryna nie powoduje wad wrodzonych. Kortykosteroidy są uważane za bezpieczne, jednak wysokie dawki mogą zwiększać ryzyko przedwczesnego pęknięcia błon. Immunosupresję obserwuje się również u niemowląt narażonych na te leki w czasie ciąży, w tym niski poziom immunoglobulin i liczbę limfocytów. Większość tych deficytów wydaje się normalizować do szóstego miesiąca życia, bez zauważalnego wpływu na zdrowie niemowląt.

Przeszczep nerki jest najczęstszym przeszczepem narządu miąższowego, po którym odnotowano ciążę. U tych kobiet ponad 90% osiąga pomyślne zakończenie ciąży po pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko ciąży obejmuje niską masę urodzeniową, poród przedwczesny i stan przedrzucawkowy. Konsekwentnie wykazano, że ciąża nie wpływa niekorzystnie na funkcję przeszczepu ani na przeżycie.

Najczęstszym powikłaniem matczynym w tej populacji pacjentek jest nadciśnienie indukowane ciążą. Postępowanie w przypadku takich powikłań ciąży Kobiety po przeszczepieniu macicy powinny postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi położniczymi.

Wcześniactwo jest głównym powikłaniem płodowym, które dotyka blisko 40% żywych urodzeń. Średni zgłaszany wiek ciążowy w momencie porodu wynosi 36,5 tygodnia, podczas gdy średnia masa urodzeniowa jest o około 14% mniejsza niż w populacji ogólnej (6 funtów 5 uncji vs 7 funtów 4 uncje). Inne obserwowane powikłania płodu obejmują wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu (około 20%), infekcje prenatalne i wady wrodzone.

Zgłoszono ponad 400 ciąż po przeszczepieniu wątroby. Podobne ryzyko odnotowano u tych kobiet, w tym przedwczesny poród w stanie przedrzucawkowym i niską masę urodzeniową. Dostępnych jest mniej danych od kobiet, które przeszły mniej powszechne przeszczepy. Przeszczep nerki i trzustki wiąże się z większym odsetkiem powikłań. Zgłasza się nadciśnienie i 75%, ponadto istnieje 55% ryzyko infekcji i 68% ryzyko niskiej masy urodzeniowej. Ograniczeniem tych badań jest brak uwzględnienia pierwotnej choroby biorcy narządu lub stanu czynnościowego przeszczepionego narządu. Kobiety poddawane przeszczepowi macicy nie będą miały żadnych znaczących wcześniej istniejących schorzeń, w przeciwieństwie do kobiet poddawanych innym przeszczepom narządów miąższowych. Oba te elementy prawdopodobnie mają wpływ na częstość występowania powikłań ciąży i nie były uwzględniane we wcześniejszych dużych analizach.

Według Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacyjnego ciąża po przeszczepieniu narządu nerki jest dopuszczalna, jeśli nie ma cech odrzucenia, przeszczepiony narząd funkcjonuje prawidłowo, nie ma aktywnej infekcji (zwłaszcza zakażenia wirusem cytomegalii) oraz dawka immunosupresyjna był stabilny.

Odczekanie roku po przeszczepie przed zapłodnieniem zmniejsza ryzyko ostrego odrzucenia i zakażenia. W czasie ciąży ważne jest monitorowanie ciśnienia krwi i staranne leczenie nadciśnienia tętniczego, ścisła kontrola glikemii, obserwacja objawów infekcji i częstsza ocena stężeń leków immunosupresyjnych u matki.