Trapianto uterino per il trattamento dell'infertilità da fattore uterino

L'infertilità da fattore uterino (UFI) è una delle poche cause irreversibili di infertilità femminile. Fino a poco tempo fa, non erano disponibili opzioni mediche o chirurgiche per le donne con questa diagnosi. L'UFI è definita dalla mancanza di un utero funzionale; questa condizione può essere congenita (ad es. Sindrome di Rokitansky, in cui una donna nasce senza un utero intatto) o acquisita (ad es. derivanti da isterectomia o danni all'utero dovuti a procedure o infezioni).

L'infertilità uterina colpisce il 3-5% della popolazione femminile. Si stima che ci siano almeno 50.000 donne in età riproduttiva con infertilità uterina negli Stati Uniti. Le opzioni esistenti per le donne affette da UFI sono limitate all'adozione o alla maternità surrogata. La maternità surrogata comporta la raccolta di ovuli dal paziente UFI e la fecondazione di questi ovuli in un laboratorio con l'intenzione di impiantare embrioni fecondati in una terza parte che porterà avanti la gravidanza. L'adozione e la maternità surrogata sono considerate opzioni accettabili per molte donne con UFI. Per altri, per ragioni sociali, etiche, culturali e/o religiose, queste opzioni non sono consentite. In molti paesi del mondo, la maternità surrogata materna è illegale e non lascia alcuna possibilità ai pazienti UFI di concepire un figlio biologico.

Recentemente, il trapianto uterino è stato proposto come metodo alternativo per trattare l'UFI. Il trapianto uterino è inteso come una procedura che migliora la vita, non una procedura salvavita, ed è considerato simile ai trapianti del viso, delle estremità e del pancreas. È interessante notare che il trapianto uterino è considerato un trapianto "effimero" e non è destinato a durare per tutta la vita del ricevente. Il trapianto viene mantenuto solo per il tempo necessario a produrre uno o due figli per il paziente.

La necessità di nuovi approcci all'UFI è chiara e il lavoro entusiasmante di un team di ricercatori in Svezia ha finalmente dimostrato quest'anno che il trapianto uterino può portare al parto di neonati sani con un rischio minimo per la madre. Dopo un'attenta collaborazione con questo gruppo svedese, miriamo ora a portare il primo protocollo di trapianto uterino negli Stati Uniti utilizzando un team multidisciplinare di ricercatori all'interno della Cleveland Clinic.

Ci sono stati 11 trapianti uterini eseguiti su esseri umani in tutto il mondo. Il primo trapianto di utero è stato eseguito in Arabia Saudita nel 2000. L'innesto del donatore vivente è sopravvissuto per 3 mesi ed è stato successivamente rimosso a causa del fallimento dell'innesto. Il fallimento dell'innesto è stato attribuito a trombosi (coaguli di sangue che colpiscono la circolazione dell'organo). La gravidanza non è mai stata tentata utilizzando l'utero trapiantato prima che fosse rimosso.

Quest'anno, Brännström M. et al. hanno pubblicato la loro esperienza con la prima sperimentazione clinica di trapianto di utero umano in una serie di 9 donne. La sperimentazione clinica, con sede in Svezia, è iniziata nel 2012 con l'approvazione dell'Institutional Review Board (IRB) dell'Università di Göteborg. Le nove donne del gruppo di studio hanno ricevuto uteri da donatori viventi e il rapporto, pubblicato su Fertility and Sterility nel maggio 2014, ha descritto che sette dei nove trapianti erano fattibili dopo sei mesi di follow-up. Secondo quanto riferito, la non vitalità dei due innesti era dovuta a trombosi dell'arteria uterina. Nella maggior parte dei casi, i donatori erano la madre del ricevente. Otto dei destinatari avevano la sindrome di Rokitansky. Un destinatario aveva subito un intervento di isterectomia per il cancro cervicale. Non ci sono state complicazioni perioperatorie immediate e tutte le pazienti con innesti riusciti hanno iniziato ad avere periodi mestruali spontanei entro pochi mesi dal trapianto. Un lieve rigetto sembrava essere curabile con gli steroidi. Tutte le riceventi avevano 10 embrioni vitali prodotti mediante fecondazione in vitro eseguita prima del trapianto uterino. Quegli embrioni sono stati poi trasferiti nell'utero trapiantato per ottenere la gravidanza. Questa ricerca ha ora portato al primo rapporto pubblicato di un essere umano nato vivo da trapianto uterino.

Nell'esperienza di Göteborg, l'operazione del donatore consisteva in un'isterectomia comprendente le arterie e le vene uterine con i rami dell'arteria e della vena iliaca interna e la volta della vagina. È stato incluso anche il primo segmento delle vene ovariche caudalmente alle ovaie (per proteggerne il deflusso). L'utero espiantato è stato perfuso con una soluzione refrigerata dell'Università del Wisconsin (UW) e preparato per l'impianto. L'impianto è stato ottenuto mediante anastomosi nei vasi iliaci bilateralmente, in alcuni casi sono state incluse le vene ovariche donatrici. La volta della vagina donatrice è stata anastomizzata nella vagina o neovagina esistente. L'immunosoppressione dopo il trapianto uterino comprendeva l'induzione con timoglobulina e il mantenimento con tacrolimus, micofenolato mofetile e steroidi orali. Il micofenolato mofetile è stato interrotto prima dei tentativi di gravidanza poiché è controindicato in gravidanza. Questo regime di immunosoppressione è simile al regime dimostratosi efficace nel trapianto di rene, un altro innesto di organo solido.

Il Dr. Andreas Tzakis ha lavorato a stretto contatto con il gruppo di Göteborg attraverso sia i primi modelli animali che la recente sperimentazione clinica sugli esseri umani. Di seguito è riportato un riepilogo dei risultati pertinenti pubblicati da questo gruppo:

1. Due innesti sono stati persi (uno subito dopo il trapianto e l'altro 4 mesi dopo) a causa di trombosi dell'arteria uterina.
2. Una donatrice ha avuto una complicazione chirurgica, il suo uretere è stato ferito durante la rimozione dell'utero e ha richiesto un reimpianto tardivo dell'uretere a causa di un danno ischemico dell'uretere
3. Cinque riceventi hanno sviluppato un lieve rifiuto dell'innesto. Questo è stato rilevato dalla biopsia cervicale ed è stato trattato con successo con steroidi in tutti i casi.
4. Le mestruazioni si sono verificate regolarmente in tutti e sette i soggetti con un trapianto riuscito entro pochi mesi dal trapianto.
5. Un soggetto documentato ha avuto un parto vivo con taglio cesareo; questa gravidanza è stata complicata dalla preeclampsia (pressione alta della gravidanza) a 31,5 settimane di gestazione

4. Gravidanza dopo trapianto di organi solidi

Poiché è stato segnalato un solo nato vivo in riceventi di trapianto uterino umano, i rischi di gravidanza non sono stabiliti con fermezza; tuttavia gravidanze e parti dopo trapianto uterino di prole sana sono stati realizzati in piccoli e grandi animali (topi, ratti, pecore, primati non umani). Inoltre, la gravidanza dopo altri trapianti di organi solidi nell'uomo è ben documentata.

L'uso di farmaci immunosoppressori è ben studiato in gravidanza dopo il trapianto di organi solidi così come nelle donne con determinate condizioni reumatologiche e malattie infiammatorie intestinali. Il tacrolimus e la ciclosporina sono tra i più utilizzati in gravidanza. I difetti alla nascita con ciclosporina o tacrolimus si verificano con un'incidenza del 4-5%, che non è diversa dalla popolazione generale. La ciclosporina è associata a basso peso alla nascita, ma non sembra avere un impatto sugli esiti a lungo termine, incluso il quoziente intellettivo (QI). Il micofenolato mofetile (MMF) è associato a un modello specifico di difetti alla nascita tra cui malformazioni facciali, anomalie delle dita e difetti cardiaci. Questo farmaco non deve essere usato nel primo trimestre di gravidanza. L'azatioprina non causa malformazioni congenite. I corticosteroidi sono considerati sicuri, tuttavia dosi elevate possono aumentare il rischio di rottura prematura delle membrane. L'immunosoppressione si nota anche nei neonati esposti a questi farmaci durante la gravidanza, inclusi bassi livelli di immunoglobuline e conta dei linfociti. La maggior parte di questi deficit sembra normalizzarsi entro il sesto mese di vita, senza alcun impatto sulla salute dei bambini.

Il trapianto renale è il trapianto di organo solido più comune dopo il quale è stata segnalata una gravidanza. In queste donne oltre il 90% ottiene esiti positivi della gravidanza dopo il primo trimestre. I rischi della gravidanza includono basso peso alla nascita, parto pretermine e preeclampsia. È stato costantemente dimostrato che la gravidanza non influisce negativamente sulla funzione dell'innesto o sulla sopravvivenza.

La complicazione materna più frequente in questa popolazione di pazienti è l'ipertensione indotta dalla gravidanza. La gestione di tali complicanze della gravidanza Le riceventi di trapianto uterino dovrebbero seguire le linee guida ostetriche standard.

La prematurità è la principale complicanza fetale, che colpisce quasi il 40% dei nati vivi. L'età gestazionale media riportata al momento del parto è di 36,5 settimane, mentre il peso medio alla nascita è inferiore di circa il 14% rispetto alla popolazione generale (6 lb 5 oz vs 7 lb 4 oz). Altre complicanze fetali che sono state osservate includono restrizione della crescita intrauterina (circa il 20%), infezioni prenatali e difetti alla nascita.

Sono state segnalate oltre 400 gravidanze dopo trapianto di fegato. Rischi simili sono riportati in queste donne, tra cui parto pretermine preeclampsia e basso peso alla nascita. Meno dati sono disponibili da donne che hanno subito trapianti meno comuni. Il trapianto di rene-pancreas è associato a tassi di complicanze più elevati. Viene segnalata ipertensione e nel 75% vi è inoltre un rischio del 55% di infezione e del 68% di basso peso alla nascita. Questi studi sono limitati dalla mancanza di considerazione della malattia originaria del ricevente dell'organo o dello stato funzionale dell'organo trapiantato. Le donne sottoposte a trapianto uterino non avranno condizioni mediche preesistenti significative a differenza delle donne sottoposte ad altri trapianti di organi solidi. Entrambi questi elementi possono avere un'influenza sull'incidenza delle complicanze della gravidanza e non sono stati inclusi in precedenti ampie analisi.

Secondo l'American Society of Transplantation, la gravidanza è consentita nel trapianto di organi renali un anno dopo il trapianto se non ci sono stati segni di rigetto, l'organo trapiantato ha una funzione adeguata, non c'è infezione attiva (in particolare infezione da citomegalovirus) e la dose di immunosoppressione è stata stato stabile.

Attendere un anno dopo il trapianto prima del concepimento riduce il rischio di rigetto acuto e infezione. Durante la gravidanza è importante monitorare diligentemente la pressione arteriosa e trattare l'ipertensione, mantenere uno stretto controllo glicemico, monitorare i segni di infezione e valutare più frequentemente i livelli materni di farmaci immunosoppressori.