Uterustransplantation zur Behandlung von Uterusfaktor-Unfruchtbarkeit

Uterine Factor Infertility (UFI) ist eine der wenigen irreversiblen Ursachen für weibliche Unfruchtbarkeit. Bis vor kurzem standen Frauen mit dieser Diagnose keine medizinischen oder chirurgischen Optionen zur Verfügung. UFI wird durch das Fehlen eines funktionsfähigen Uterus definiert; Dieser Zustand kann entweder angeboren sein (z. Rokitansky-Syndrom, bei dem eine Frau ohne intakten Uterus geboren wird) oder erworben (z. infolge einer Hysterektomie oder einer Schädigung der Gebärmutter durch Eingriffe oder Infektionen).

Uterusunfruchtbarkeit betrifft 3-5% der weiblichen Bevölkerung. Es wird geschätzt, dass es in den Vereinigten Staaten mindestens 50.000 Frauen im gebärfähigen Alter mit Uterusunfruchtbarkeit gibt. Bestehende Optionen für Frauen, die von UFI betroffen sind, beschränken sich auf Adoption oder Leihmutterschaft. Leihmutterschaft beinhaltet die Entnahme von Eizellen von UFI-Patienten und die Befruchtung dieser Eizellen in einem Labor mit der Absicht, befruchtete Embryonen in einen Dritten zu implantieren, der die Schwangerschaft tragen wird. Adoption und Leihmutterschaft gelten für viele Frauen mit UFI als akzeptable Optionen. Für andere sind diese Optionen aus sozialen, ethischen, kulturellen und/oder religiösen Gründen nicht zulässig. In vielen Ländern auf der ganzen Welt ist die mütterliche Leihmutterschaft illegal und lässt UFI-Patienten keine Möglichkeit, ein leibliches Kind zu zeugen.

Kürzlich wurde die Uterustransplantation als alternatives Verfahren zur Behandlung von UFI vorgeschlagen. Die Uterustransplantation ist als lebensverbesserndes Verfahren gedacht, nicht als lebensrettendes Verfahren, und gilt als ähnlich wie Transplantationen des Gesichts, der Extremitäten und der Bauchspeicheldrüse. Interessanterweise wird die Uterustransplantation als "ephemere" Transplantation angesehen und ist nicht dazu bestimmt, für die Dauer des Lebens des Empfängers zu dauern. Das Transplantat wird nur so lange aufrechterhalten, wie es notwendig ist, um ein oder zwei Nachkommen für den Patienten zu produzieren.

Der Bedarf an neuen Ansätzen für UFI ist klar, und die aufregende Arbeit eines Forscherteams in Schweden hat dieses Jahr endlich gezeigt, dass eine Uterustransplantation zur erfolgreichen Geburt gesunder Säuglinge mit minimalem Risiko für die Mutter führen kann. Nach sorgfältiger Zusammenarbeit mit dieser schwedischen Gruppe wollen wir nun das erste Uterustransplantationsprotokoll in die Vereinigten Staaten bringen, indem wir ein multidisziplinäres Team von Forschern innerhalb der Cleveland Clinic einsetzen.

Weltweit wurden 11 Uterustransplantationen beim Menschen durchgeführt. Die erste Gebärmuttertransplantation wurde im Jahr 2000 in Saudi-Arabien durchgeführt. Das lebende Spendertransplantat überlebte 3 Monate und wurde anschließend wegen Transplantatversagens entfernt. Das Versagen des Transplantats wurde einer Thrombose (Blutgerinnsel, die die Durchblutung des Organs beeinträchtigen) zugeschrieben. Es wurde nie versucht, mit der transplantierten Gebärmutter schwanger zu werden, bevor sie entfernt wurde.

In diesem Jahr haben Brännström M. et al. veröffentlichten ihre Erfahrungen mit der ersten klinischen Studie zur menschlichen Uterustransplantation in einer Serie von 9 Frauen. Die klinische Studie mit Sitz in Schweden begann 2012 unter der Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) der Universität Göteborg. Die neun Frauen in der Studiengruppe erhielten Uteri von Lebendspendern und der Bericht, der im Mai 2014 in Fertility and Sterility veröffentlicht wurde, beschrieb, dass sieben der neun Transplantationen nach sechsmonatiger Nachsorge lebensfähig waren. Die Nichtlebensfähigkeit der beiden Transplantate war Berichten zufolge auf eine Uterusarterienthrombose zurückzuführen. In den meisten Fällen war die Mutter des Empfängers die Spenderin. Acht der Empfänger hatten das Rokitansky-Syndrom. Eine Empfängerin hatte sich wegen Gebärmutterhalskrebs einer Hysterektomie unterzogen. Es gab keine unmittelbaren perioperativen Komplikationen und alle Patientinnen mit erfolgreicher Transplantation begannen innerhalb weniger Monate nach der Transplantation spontane Menstruationsperioden zu haben. Eine leichte Abstoßung schien mit Steroiden behandelbar zu sein. Alle Empfängerinnen hatten 10 lebensfähige Embryonen, die durch In-vitro-Fertilisation erzeugt wurden, die vor der Uterustransplantation durchgeführt wurde. Diese Embryonen wurden dann in die transplantierte Gebärmutter übertragen, um eine Schwangerschaft zu erreichen. Diese Forschung hat nun zum ersten veröffentlichten Bericht über eine menschliche Lebendgeburt nach einer Uterustransplantation geführt.

In der Göteborger Erfahrung bestand die Spenderoperation aus einer Hysterektomie einschließlich der Uterusarterien und -venen mit den Ästen der A. iliaca interna und der A. iliaca interna und dem Scheidengewölbe. Auch der erste Abschnitt der Ovarialvenen kaudal der Ovarien (um deren Abfluss zu schützen) wurde miteinbezogen. Der explantierte Uterus wurde mit gekühlter Lösung der University of Wisconsin (UW) perfundiert und für die Implantation vorbereitet. Die Implantation wurde durch beidseitige Anastomose in die Darmbeingefäße erreicht, in einigen Fällen waren die Spender-Ovarialvenen eingeschlossen. Das Gewölbe der Spendervagina wurde in die bestehende Vagina oder Neovagina anastomosiert. Die Immunsuppression nach einer Uterustransplantation umfasste eine Induktion mit Thymoglobulin und eine Erhaltungstherapie mit Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und oralen Steroiden. Mycophenolatmofetil wurde vor Schwangerschaftsversuchen abgesetzt, da es in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Dieses Immunsuppressionsregime ähnelt dem Regime, das sich bei der Nierentransplantation, einer anderen Transplantation fester Organe, als wirksam erwiesen hat.

Dr. Andreas Tzakis hat eng mit der Göteborger Gruppe zusammengearbeitet, sowohl bei frühen Tiermodellen als auch bei der jüngsten klinischen Studie am Menschen. Nachfolgend finden Sie eine Zusammenfassung der veröffentlichten relevanten Ergebnisse dieser Gruppe:

1. Zwei Transplantate gingen aufgrund einer Uterusarterienthrombose verloren (eines kurz nach der Transplantation und das andere 4 Monate später).
2. Eine Spenderin hatte eine chirurgische Komplikation, ihr Harnleiter wurde während der Entfernung der Gebärmutter verletzt, und sie benötigte aufgrund einer ischämischen Schädigung ihres Harnleiters eine späte Harnleiter-Reimplantation
3. Fünf Empfänger entwickelten eine leichte Abstoßung des Transplantats. Dies wurde durch zervikale Biopsie festgestellt und in allen Fällen erfolgreich mit Steroiden behandelt.
4. Die Menstruation trat regelmäßig bei allen sieben Probanden mit erfolgreicher Transplantation innerhalb weniger Monate nach der Transplantation auf.
5. Ein dokumentiertes Subjekt hatte eine Lebendgeburt per Kaiserschnitt; diese Schwangerschaft wurde durch Präeklampsie (Bluthochdruck in der Schwangerschaft) in der 31,5. Schwangerschaftswoche kompliziert

4. Schwangerschaft nach Organtransplantation

Da nur eine Lebendgeburt bei Empfängerinnen von Uterustransplantaten beim Menschen gemeldet wurde, sind die Schwangerschaftsrisiken nicht eindeutig belegt; Schwangerschaften und Geburten nach Uterustransplantation gesunder Nachkommen wurden jedoch bei kleinen und großen Tieren (Mäuse, Ratten, Schafe, nichtmenschliche Primaten) durchgeführt. Darüber hinaus ist die Schwangerschaft nach anderen Organtransplantationen beim Menschen gut dokumentiert.

Die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten ist in der Schwangerschaft nach Organtransplantation sowie bei Frauen mit bestimmten rheumatologischen Erkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen gut untersucht. Tacrolimus und Ciclosporin gehören zu den am häufigsten verwendeten in der Schwangerschaft. Geburtsfehler mit Ciclosporin oder Tacrolimus treten mit einer Inzidenz von 4-5 % auf, was nicht anders ist als in der Allgemeinbevölkerung. Cyclosporin wird mit niedrigem Geburtsgewicht in Verbindung gebracht, scheint jedoch die langfristigen Ergebnisse, einschließlich des Intelligenzquotienten (IQ), nicht zu beeinflussen. Mycophenolatmofetil (MMF) wird mit einem bestimmten Muster von Geburtsfehlern in Verbindung gebracht, darunter Gesichtsfehlbildungen, Fingeranomalien und Herzfehler. Dieses Medikament sollte nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft angewendet werden. Azathioprin verursacht keine Geburtsfehler. Kortikosteroide gelten als sicher, jedoch können hohe Dosen das Risiko eines vorzeitigen Blasensprungs erhöhen. Immunsuppression wird auch bei Säuglingen festgestellt, die diesen Medikamenten während der Schwangerschaft ausgesetzt sind, einschließlich niedriger Immunglobulinspiegel und Lymphozytenzahlen. Die meisten dieser Defizite scheinen sich bis zum sechsten Lebensmonat zu normalisieren, ohne nennenswerte Auswirkungen auf die Gesundheit des Säuglings.

Die Nierentransplantation ist die häufigste Organtransplantation, nach der eine Schwangerschaft gemeldet wurde. Bei diesen Frauen erzielen über 90 % erfolgreiche Schwangerschaftsergebnisse nach dem ersten Trimester. Zu den Schwangerschaftsrisiken gehören niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburt und Präeklampsie. Es wurde durchweg gezeigt, dass eine Schwangerschaft die Transplantatfunktion oder das Überleben nicht beeinträchtigt.

Die häufigste mütterliche Komplikation in dieser Patientenpopulation ist schwangerschaftsinduzierter Bluthochdruck. Die Behandlung solcher Schwangerschaftskomplikationen bei Empfängerinnen von Uterustransplantaten sollte den standardmäßigen geburtshilflichen Richtlinien folgen.

Frühgeburtlichkeit ist die wichtigste fetale Komplikation, die fast 40 % der Lebendgeburten betrifft. Das mittlere gemeldete Gestationsalter bei der Geburt beträgt 36,5 Wochen, während das mittlere Geburtsgewicht etwa 14 % unter dem der Allgemeinbevölkerung liegt (6 lb 5 oz vs. 7 lb 4 oz). Andere fetale Komplikationen, die beobachtet wurden, umfassen eine intrauterine Wachstumsbeschränkung (ca. 20 %), vorgeburtliche Infektionen und Geburtsfehler.

Über 400 Schwangerschaften nach Lebertransplantation wurden gemeldet. Bei diesen Frauen werden ähnliche Risiken berichtet, einschließlich Präeklampsie, Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht. Weniger Daten sind von Frauen verfügbar, die sich seltener einer Transplantation unterzogen haben. Die Nieren-Pankreas-Transplantation ist mit einer höheren Komplikationsrate verbunden. Bluthochdruck wird gemeldet und bei 75 % besteht zusätzlich ein 55 %iges Infektionsrisiko und 68 % ein niedriges Geburtsgewicht. Limitiert werden diese Studien durch die fehlende Berücksichtigung der ursprünglichen Erkrankung des Organempfängers oder des Funktionsstatus des transplantierten Organs. Frauen, die sich einer Uterustransplantation unterziehen, haben im Gegensatz zu Frauen, die sich anderen Organtransplantationen unterziehen, keine signifikanten Vorerkrankungen. Beide Elemente haben wahrscheinlich einen Einfluss auf die Inzidenz von Schwangerschaftskomplikationen und wurden in früheren großen Analysen nicht berücksichtigt.

Laut der American Society of Transplantation ist eine Schwangerschaft bei einer Nierenorgantransplantation ein Jahr nach der Transplantation zulässig, wenn keine Anzeichen einer Abstoßung aufgetreten sind, das transplantierte Organ eine ausreichende Funktion hat, keine aktive Infektion (insbesondere eine Zytomegalovirus-Infektion) vorliegt und die Immunsuppressionsdosis gegeben ist stabil gewesen.

Ein Jahr nach der Transplantation vor der Empfängnis zu warten, verringert das Risiko einer akuten Abstoßung und Infektion. Während der Schwangerschaft ist es wichtig, den Blutdruck zu überwachen und Bluthochdruck sorgfältig zu behandeln, eine strenge glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten, auf Anzeichen einer Infektion zu achten und häufiger die mütterlichen Spiegel von immunsuppressiven Medikamenten zu bestimmen.