Livmodertransplantation til behandling af uterin faktor infertilitet

Uterin faktor infertilitet (UFI) er en af ​​de få irreversible årsager til kvindelig infertilitet. Indtil for nylig har ingen medicinske eller kirurgiske muligheder været tilgængelige for kvinder med denne diagnose. UFI er defineret ved manglen på en funktionel livmoder; denne tilstand kan enten være medfødt (f.eks. Rokitansky syndrom, hvor en kvinde er født uden en intakt livmoder) eller erhvervet (f.eks. som følge af hysterektomi eller beskadigelse af livmoderen fra procedurer eller infektioner).

Uterin infertilitet påvirker 3-5% af den kvindelige befolkning. Det anslås, at der er mindst 50.000 kvinder i den fødedygtige alder med uterin infertilitet i USA. Eksisterende muligheder for kvinder, der er ramt af UFI, er begrænset til adoption eller mors surrogati. Surrogati involverer høst af æg fra UFI-patienten og befrugtning af disse æg i et laboratorium med den hensigt at implantere befrugtede embryoner i en tredjepart, som skal bære graviditeten. Adoption og surrogati anses for acceptable muligheder for mange kvinder med UFI. For andre er disse muligheder på grund af sociale, etiske, kulturelle og/eller religiøse årsager ikke tilladt. I mange lande rundt om i verden er mors surrogatmoderskab ulovligt, hvilket giver UFI-patienter ingen mulighed for at undfange et biologisk barn.

For nylig er livmodertransplantation blevet foreslået som en alternativ metode til behandling af UFI. Livmodertransplantation er tænkt som en livsforbedrende procedure, ikke en livreddende procedure, og anses for at ligne transplantationer af ansigt, ekstremiteter og bugspytkirtel. Interessant nok betragtes livmodertransplantation som en "efemær" transplantation og er ikke beregnet til at vare i hele modtagerens liv. Transplantationen opretholdes kun så længe, ​​det er nødvendigt for at producere et eller to afkom til patienten.

Behovet for nye tilgange til UFI er klart og spændende arbejde fra et team af efterforskere i Sverige har endelig vist i år, at livmodertransplantation kan resultere i en vellykket fødsel af sunde spædbørn med minimal risiko for moderen. Efter omhyggeligt samarbejde med denne svenske gruppe, sigter vi nu mod at bringe den første livmodertransplantationsprotokol til USA ved hjælp af et tværfagligt team af efterforskere fra Cleveland Clinic.

Der er blevet udført 11 livmodertransplantationer i mennesker verden over. Den første livmodertransplantation blev udført i Saudi-Arabien i 2000. Levende donortransplantatet overlevede i 3 måneder og blev efterfølgende fjernet på grund af graftsvigt. Svigtet af transplantatet blev tilskrevet trombose (blodpropper, der påvirker cirkulationen til organet). Graviditet blev aldrig forsøgt med den transplanterede livmoder, før den blev fjernet.

I år har Brännström M. et al. offentliggjort deres erfaringer med det første kliniske forsøg med human livmodertransplantation i en serie på 9 kvinder. Det kliniske forsøg, baseret i Sverige, begyndte i 2012 under Institutional Review Board (IRB) godkendelse fra Göteborgs Universitet. De ni kvinder i undersøgelsesgruppen modtog livmoder fra levende donorer, og rapporten, offentliggjort i Fertility and Sterility i maj 2014, beskrev, at syv ud af de ni transplantationer var levedygtige efter seks måneders opfølgning. Ikke-levedygtigheden af ​​de to transplantater skyldtes angiveligt uterinarterietrombose. I de fleste tilfælde var donorer modtagerens mor. Otte af modtagerne havde Rokitansky syndrom. En modtager havde fået foretaget en hysterektomi for livmoderhalskræft. Der var ingen umiddelbare perioperative komplikationer, og alle patienter med vellykkede transplantater begyndte at få spontane menstruationer inden for et par måneder efter transplantationen. Mild afstødning så ud til at kunne behandles med steroider. Alle modtagere havde 10 levedygtige embryoner produceret ved in vitro fertilisering udført før livmodertransplantation. Disse embryoner blev derefter overført til den transplanterede livmoder for at opnå graviditet. Denne forskning har nu resulteret i den første publicerede rapport om en levende fødsel af et menneske fra livmodertransplantation.

I Gøteborg-erfaringen bestod donoroperationen af ​​en hysterektomi inklusiv livmoderarterierne og -venerne med grenene af den indre iliaca-arterie og vene og vaginahvælving. Det første segment af ovarievenerne caudad til æggestokkene (for at beskytte deres udstrømning) var også inkluderet. Den eksplanterede livmoder blev perfunderet med afkølet University of Wisconsin (UW) opløsning og forberedt til implantation. Implantationen blev opnået ved anastomose i iliaca-karrene bilateralt, i nogle tilfælde var donorovarievenerne inkluderet. Donorvaginas hvælving blev anastomoseret ind i den eksisterende vagina eller neovagina. Immunsuppression efter uterintransplantation omfattede induktion med thymoglobulin og vedligeholdelse med tacrolimus, mycophenolatmofetil og orale steroider. Mycophenolatmofetil blev seponeret før graviditetsforsøg, da det er kontraindiceret under graviditet. Dette immunsuppressionsregime ligner det regime, der er bevist effektivt ved nyretransplantation, et andet solidt organtransplantat.

Dr. Andreas Tzakis har arbejdet tæt sammen med Gøteborg-gruppen gennem både tidlige dyremodeller såvel som det seneste kliniske forsøg med mennesker. Nedenfor er et resumé af denne gruppes offentliggjorte relevante resultater:

1. To transplantater gik tabt (den ene kort efter transplantationen og den anden 4 måneder senere) på grund af uterinarterietrombose.
2. En donor havde en kirurgisk komplikation, hendes ureter blev skadet under fjernelse af livmoderen, og hun krævede en sen ureteral reimplantation på grund af iskæmisk skade på hendes ureter
3. Fem modtagere udviklede mild afstødning af transplantatet. Dette blev opdaget ved cervikal biopsi og blev behandlet med succes med steroider i alle tilfælde.
4. Menstruation forekom regelmæssigt hos alle syv forsøgspersoner med en vellykket transplantation inden for få måneder efter transplantationen.
5. Ét dokumenteret forsøgsperson havde én levende fødsel ved kejsersnit; denne graviditet blev kompliceret af præeklampsi (forhøjet blodtryk under graviditeten) ved 31,5 ugers svangerskab

4. Graviditet efter Solid Organ Transplantation

Da der kun er rapporteret én levende fødsel hos humane livmodertransplanterede modtagere, er graviditetsrisici ikke fast etableret; graviditeter og fødsler efter livmodertransplantation af raske afkom er dog blevet gennemført hos små og store dyr (mus, rotter, får, ikke-menneskelige primater). Derudover er graviditet efter andre solide organtransplantationer hos mennesker veldokumenteret.

Brugen af ​​immunsuppressiv medicin er velundersøgt under graviditet efter solid organtransplantation såvel som hos kvinder med visse reumatologiske tilstande og inflammatorisk tarmsygdom. Tacrolimus og cyclosporin er blandt de mest udbredte under graviditet. Fødselsdefekter med cyclosporin eller tacrolimus forekommer med en forekomst på 4-5%, hvilket ikke er anderledes end den generelle befolkning. Cyclosporin er forbundet med lav fødselsvægt, men ser ikke ud til at påvirke langsigtede resultater, herunder intelligenskvotient (IQ). Mycophenolatmofetil (MMF) er forbundet med et specifikt mønster af fødselsdefekter, herunder ansigtsmisdannelser, fingerabnormiteter og hjertefejl. Denne medicin bør ikke anvendes i graviditetens første trimester. Azathioprin forårsager ikke fødselsdefekter. Kortikosteroider anses for at være sikre, men høje doser kan øge risikoen for for tidlig brud på membraner. Immunsuppression ses også hos spædbørn, der udsættes for disse medikamenter under graviditet, herunder lave immunglobulinniveauer og lymfocyttal. De fleste af disse underskud ser ud til at normaliseres i den sjette levemåned, uden nogen bemærkelsesværdig indvirkning på spædbørns helbred.

Nyretransplantation er den mest almindelige solide organtransplantation, hvorefter graviditet er blevet rapporteret. Hos disse kvinder opnår over 90 % succesfulde graviditetsresultater efter første trimester. Graviditetsrisici omfatter lav fødselsvægt, præmatur fødsel og præeklampsi. Det er konsekvent blevet vist, at graviditet ikke påvirker graftfunktionen eller overlevelsen negativt.

Den hyppigste maternelle komplikation i denne patientpopulation er graviditetsinduceret hypertension. Håndtering af sådanne graviditetskomplikationer livmodertransplanterede modtagere bør følge standard obstetriske retningslinjer.

Præmaturitet er den vigtigste føtale komplikation, som påvirker næsten 40 % af de levende fødte. Den gennemsnitlige rapporterede gestationsalder ved fødslen er 36,5 uger, mens den gennemsnitlige fødselsvægt er ca. 14 % mindre end den almindelige befolkning (6 lb 5 oz mod 7 lb 4 oz). Andre føtale komplikationer, der er blevet observeret, omfatter intrauterin vækstbegrænsning (ca. 20%), prænatale infektioner og fødselsdefekter.

Over 400 graviditeter efter levertransplantation er blevet rapporteret. Lignende risici er rapporteret hos disse kvinder, herunder præeklampsi for tidlig fødsel og lav fødselsvægt. Der er færre data tilgængelige fra kvinder, der har gennemgået mindre almindelige transplantationer. Nyre-bukspytkirteltransplantation er forbundet med højere komplikationsrater. Hypertension er rapporteret og 75% derudover er der 55% risiko for infektion og 68% risiko for lav fødselsvægt. Disse undersøgelser er begrænset af manglende hensyntagen til den oprindelige sygdom hos organmodtageren eller det transplanterede organs funktionelle status. Kvinder, der gennemgår livmodertransplantation, vil ikke have nogen væsentlige allerede eksisterende medicinske tilstande i modsætning til kvinder, der gennemgår andre solide organtransplantationer. Begge disse elementer vil sandsynligvis have indflydelse på forekomsten af ​​komplikationer til graviditeten og er ikke medtaget i tidligere store analyser.

Ifølge The American Society of Transplantation er graviditet tilladt ved nyreorgantransplantation et år efter transplantationen, hvis der ikke har været tegn på afstødning, det transplanterede organ har tilstrækkelig funktion, der ikke er nogen aktiv infektion (især cytomegalovirusinfektion) og immunsuppressionsdosis har været stabil.

At vente et år efter transplantationen før undfangelsen mindsker risikoen for akut afstødning og infektion. Under graviditeten er det vigtigt at overvåge blodtrykket og behandle hypertension flittigt, opretholde streng glykæmisk kontrol, overvåge for tegn på infektion og vurdere moderens niveauer af immunsuppressiv medicin oftere.