Poznámky Adnexektomie pro benigní patologii ve srovnání s laparoskopickou excizí (NOTABLE)

1. Cíle procesu VÝZNAMNÉ

Primární výzkumné otázky této studie účinnosti IDEAL fáze 2b jsou následující: je adnexektomie vNOTES alespoň stejně účinná ve srovnání se standardním transabdominálním laparoskopickým přístupem (LSC) pro odstranění benigní adnexální masy bez rozlití? (neméněcenný design)

Sekundární výzkumné otázky jsou:

• Preferuje více žen léčených vNOTES opustit nemocnici v den operace ve srovnání s LSC?
• Trpí ženy léčené vNOTES v prvním pooperačním týdnu menší bolestí ve srovnání s ženami léčenými LSC?
• Je odstranění benigní adnexální hmoty pomocí vNOTES rychlejší ve srovnání s LSC?
• Způsobuje vNOTES více pánevních infekcí nebo jiných komplikací ve srovnání s LSC?
• Způsobuje vNOTES více hospitalizací během 6 týdnů po operaci ve srovnání s LSC?
• Vede přístup vNOTES k tomu, že více žen hlásí dyspareunii, nižší sexuální pohodu nebo nižší kvalitu života související se zdravím 3 nebo 6 měsíců po operaci ve srovnání s ženami léčenými LSC?
• Jaké jsou přímé a nepřímé náklady na vNOTES do 6 týdnů ve srovnání s LSC?

ZKUŠEBNÍ NÁVRH 2.1. Design Jednocentrová, jednoduše zaslepená, paralelní skupina randomizovaná, non-inferioritní studie účinnosti.

2.2. Jednoduchá pilotní randomizovaná studie: minimální pracovní zátěž navíc 2.3. Časový harmonogram Na základě průměrného počtu laparoskopických adnexektomií ročně prováděných na Gynekologicko-porodnickém oddělení zúčastněného centra (36) odhadují zkoušející délku náboru na 21 měsíců. Na základě sledování (6 měsíců) a doby analýzy/vykazování (3 měsíce) bude celková doba studia 2,5 roku.

2.4. Účastnické centrum Gynekologicko-porodnická klinika Imeldahospital Imeldalaan 9 2820 Bonheiden Belgie

3. ZPŮSOBILOST, SOUHLAS A NÁHODNOST 3.1. Screening a souhlas před operací Všechny ženy ve věku 18 až 70 let bez ohledu na paritu vykazující symptomatickou nebo asymptomatickou přetrvávající benigní adnexální masu při klinickém vyšetření potvrzeném ultrazvukem jsou způsobilé k zařazení. Diagnóza benigní adnexální masy bude založena na prospektivně ověřené klasifikaci IOTA (International Ovarian Tumor Analysis Group) jednoduchých ultrazvukových pravidlech pro rozlišení mezi benigními a maligními adnexálními masami.

3.2. Určení způsobilosti Všechny ženy ve věku 18 až 70 let bez ohledu na paritu vykazující při klinickém vyšetření symptomatickou nebo asymptomatickou přetrvávající benigní adnexální masu, které poskytnou souhlas s účastí, jsou způsobilé k účasti ve studii NOTABLE na základě nálezů ultrazvukových nálezů a budou randomizovány před zahájením postup.

3.3. Randomizace Pokud je žena způsobilá pro studii NOTABLE, sekretářka studie obdrží randomizované přidělení den před operací. To bude provedeno pomocí randomizačního seznamu generovaného bezplatným počítačovým softwarovým programem nabízeným společností Research Randomizer (https://www.randomizer.org). Generování náhodné sekvence bude skryto pomocí postupně očíslovaných neprůhledných zapečetěných obálek. Obálku z logistických důvodů otevře sestra asistentka den před chirurgickým zákrokem. Vyšetřovatelé použijí stratifikovanou randomizaci v této malé pilotní RCT (randomizovaná kontrolovaná studie) podle průměru cysty.

3.4. Pacienti se silnou preferencí léčby Menšina žen vyjádří jasnou preferenci pro jednu z obou léčebných metod (např. silná touha nemít žádnou jizvu) a z tohoto důvodu si nebude přát být randomizován mezi chirurgické léčby. Aby bylo možné zjistit, jak se výsledky liší podle výběru, mohly být tyto ženy sledovány přesně stejným způsobem jako u žen randomizovaných do studie NOTABLE. Formální nerandomizované sledování těchto žen nebude provedeno z jednoduchých logistických důvodů.

3.5. Stratifikace randomizace Aby se zabránilo náhodné nerovnováze u parametru „průměr cysty“, bude použita procedura blokované randomizace.

Aby se předešlo jakékoli možnosti předběžných znalostí, nebude randomizovaná alokace poskytnuta, dokud nebudou poskytnuty všechny údaje o způsobilosti a stratifikaci.

4. PŘIDĚLENÍ LÉČBY 4.1. Chirurgické výkony Všechny chirurgické výkony provede hlavní zkoušející, který má školení a zkušenosti jak v laparoskopii, tak v NOTES. Není tedy zaslepen. Všichni účastníci vNOTES budou oslepeni třemi povrchovými „falešnými“ kožními řezy podobnými těm, které se běžně provádějí laparoskopickou technikou.

4.1.1 adnexektomie vNOTES Toto je chirurgický zákrok provedený v intervenční větvi studie NOTABLE.

4.1.2 LSC adnexektomie Toto je chirurgický zákrok prováděný v kontrolní větvi studie NOTABLE. 5. NÁSLEDNÁ A VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ 5.1. Klinická hodnocení 5.1.1 Formát PROM bude shromažďován pomocí poštovního dotazníku, který bude zahrnovat kombinaci nástrojů pro měření specifických pro onemocnění a generických nástrojů.

Poštovní dotazníky budou zaslány ze ZKUŠEBNÍ kanceláře s obálkami se zaplaceným poštovným dva týdny před datem splatnosti. Pokud se dotazník nevrátí do jednoho týdne od data splatnosti, bude účastníkům zaslána upomínka a pokud se dotazník nevrátí do dvou týdnů po termínu, budou se ženy snažit kontaktovat telefonicky.

5.1.2 Načasování hodnocení Primární výsledek bude klinicky změřen na konci chirurgického zákroku. Navíc pacientem hlášená výsledná měření (PROM) se budou konat večer po chirurgickém zákroku (návrat domů), během prvního pooperačního týdne (bolest podle skóre vizuálního analogu (VAS) a analgetických léků) a ve 3 a 6 měsících (dyspareunie/ sexuální pohoda / kvalita života související se zdravím). Klinické hodnocení lékařem proběhne večer po chirurgickém zákroku (návrat domů) a během prvních šesti týdnů po operaci (infekce pánve, chirurgické komplikace, četnost opětovného přijetí do nemocnice).

5.2. Primární měření klinického výsledku Podíl žen úspěšně léčených odstraněním adnexální hmoty bez rozlití pomocí dichotomického měření výsledku bude použit jako měřítko účinnosti.

5.3. Sekundární měření klinického výsledku

Budou měřeny následující sekundární výsledky:

• Podíl žen přijatých do nemocnice na alespoň jedno noční pozorování na základě jejich vlastních preferencí jako dichotomický výsledek.
• Skóre pooperační bolesti, jako ordinální výsledek, měřené pomocí stupnice Visual Analogue Scale (VAS) dvakrát denně od 1. do 7. dne, kterou samy uvedly zúčastněné ženy. Skóre VAS se pohybuje od 0 = žádná bolest do 10 = nejhorší představitelná bolest.
• Pooperační bolest definovaná celkovým množstvím použitých analgetik, jak je popsáno ve standardizovaném protokolu léčby bolesti, jako kontinuální výsledek.
• Pooperační infekce jako dichotomický výsledek.
• Per- nebo pooperační komplikace podle Clavien-Dindo klasifikace zjištěné během prvních šesti týdnů operace jako dichotomický výsledek.
• Opětovné přijetí do nemocnice do 6 týdnů po operaci, jako dichotomický výsledek.
• Výskyt a intenzita dyspareunie zaznamenaná účastníky ve 3. a 6. měsíci pomocí vlastního hlášení pomocí jednoduchého dotazníku a stupnice Visual Analogue Scale (VAS) jako dichotomický a ordinální výsledek. Skóre VAS se pohybuje od 0 = žádná bolest do 10 = nejhorší představitelná bolest.
• Sexuální pohoda na začátku, ve 3. a 6. měsíci, pomocí self-reporting Short Sexual Functioning Scale (SSFS). SSFS je dotazník se 7 otevřenými otázkami o sexuální pohodě.
• Kvalita života související se zdravím, na začátku, ve 3. a 6. měsíci pomocí vlastního hlášení nástroje EQ-5D-3L sestávajícího z dotazníku o 5 doménách a stupnice od 0 = nejhorší možná kvalita života související se zdravím do 100 = nejlepší možná kvalita života související se zdravím.
• Trvání operace měřené jako doba v minutách od zavedení katétru močového měchýře do konce uzavření vaginální/abdominální rány jako kontinuální výsledek.

5.4. Zdravotně ekonomické výsledky Budou vypočítány přímé a nepřímé náklady obou technik do 6 týdnů po chirurgickém zákroku.

6. AKRUÁLNÍ A ANALÝZA 6.1. Velikost vzorku Velikost vzorku pro tuto studii byla zvolena tak, aby poskytovala dobrou statistickou sílu k vyloučení jakékoli klinicky významné méněcennosti vNOTES ve srovnání s laparoskopií a je založena na důkazech získaných ze systematického přehledu literatury a RCT porovnávající excize zralého teratomu pomocí kuldotomie s laparoskopií a bez laparoskopie. Na základě výpočtů síly pro primární výsledek a dva sekundární výsledky a za předpokladu 10% míry ztráty na sledování se výzkumníci rozhodli zahrnout 66 účastníků studie do studie NOTABLE.

6.2. Předpokládaná akruální a atriční míra Předpokládá se, že nábor účastníků bude trvat dva roky. Na základě průměrného počtu laparoskopických adnexektomií ročně provedených na Gynekologicko-porodnickém oddělení zúčastněného centra (36) odhadují zkoušející délku náboru na 21 měsíců. Na základě sledování (6 měsíců) a doby analýzy/vykazování (3 měsíce) bude celková doba studia 2,5 roku. První publikace bude možná do čtyř let od zahájení zkušebního provozu.