Hinweise Adnexektomie bei gutartiger Pathologie im Vergleich zur laparoskopischen Exzision (NOTABLE)

1. Ziele der bemerkenswerten Studie

Die primären Forschungsfragen dieser IDEAL-Stufe-2b-Wirksamkeitsstudie lauten wie folgt: Ist eine vNOTES-Adnexektomie mindestens so effektiv wie der standardmäßige transabdominale laparoskopische Ansatz (LSC) zur Entfernung einer gutartigen Adnexmasse ohne Verschütten? (Nichtunterlegenheitsdesign)

Sekundäre Forschungsfragen sind:

• Verlassen mehr Frauen, die mit vNOTES behandelt werden, das Krankenhaus am Tag der Operation im Vergleich zu LSC?
• Leiden Frauen, die mit vNOTES behandelt wurden, in der ersten postoperativen Woche unter weniger Schmerzen als Frauen, die mit LSC behandelt wurden?
• Ist die Entfernung einer gutartigen Adnexmasse durch vNOTES schneller im Vergleich zu LSC?
• Verursacht ein vNOTES mehr Beckeninfektionen oder andere Komplikationen im Vergleich zu LSC?
• Verursacht ein vNOTES mehr Krankenhauseinweisungen innerhalb von 6 Wochen nach der Operation im Vergleich zu LSC?
• Führt ein vNOTES-Ansatz dazu, dass mehr Frauen 3 oder 6 Monate nach der Operation über Dyspareunie, ein geringeres sexuelles Wohlbefinden oder eine geringere gesundheitsbezogene Lebensqualität berichten als Frauen, die mit LSC behandelt wurden?
• Wie hoch sind die direkten und indirekten Kosten bis zu 6 Wochen eines vNOTES im Vergleich zu LSC?

VERSUCHSDESIGN 2.1. Design Eine monozentrische, einfach verblindete, randomisierte Parallelgruppen-Wirksamkeitsstudie zur Nichtunterlegenheit.

2.2. Einfache randomisierte Pilotstudie: minimaler zusätzlicher Arbeitsaufwand 2.3. Zeitplan Basierend auf der durchschnittlichen Anzahl von laparoskopischen Adnexektomien, die jährlich an der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des teilnehmenden Zentrums (36) durchgeführt werden, schätzen die Forscher, dass die Rekrutierungsdauer 21 Monate betragen wird. Basierend auf dem Follow-up (6 Monate) und dem Analyse-/Berichtszeitraum (3 Monate) beträgt die gesamte Studiendauer 2,5 Jahre.

2.4. Beteiligtes Zentrum Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie Imeldahospital Imeldalaan 9 2820 Bonheiden Belgien

3. BERECHTIGUNG, ZUSTIMMUNG UND RANDOMISIERUNG 3.1. Screening und Zustimmung vor der Operation Alle Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren, unabhängig von der Parität, die sich mit einer symptomatischen oder asymptomatischen persistierenden gutartigen Adnexmasse bei einer durch Ultraschall bestätigten klinischen Untersuchung vorstellen, sind für die Aufnahme geeignet. Die Diagnose einer gutartigen Adnexmasse basiert auf den prospektiv validierten einfachen Ultraschallregeln der IOTA-Klassifikation (International Ovarian Tumor Analysis Group), um zwischen gutartigen und bösartigen Adnexmassen zu unterscheiden.

3.2. Bestimmung der Eignung Alle Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren, unabhängig von der Parität, die sich bei einer klinischen Untersuchung mit einer symptomatischen oder asymptomatischen persistierenden gutartigen Adnexmasse vorstellen und der Teilnahme zustimmen, sind auf der Grundlage der Ergebnisse der Ultraschallbefunde für die NOTABLE-Studie geeignet und werden vor der Studie randomisiert Verfahren.

3.3. Randomisierung Wenn die Frau für die NOTABLE-Studie in Frage kommt, erhält der Studiensekretär am Tag vor der Operation eine randomisierte Zuteilung. Dies erfolgt mithilfe einer Randomisierungsliste, die von einem kostenlosen Computersoftwareprogramm erstellt wird, das von Research Randomizer (https://www.randomizer.org) angeboten wird. Die zufällige Sequenzerzeugung wird unter Verwendung fortlaufend nummerierter undurchsichtiger versiegelter Umschläge verborgen. Der Umschlag wird aus logistischen Gründen am Tag vor dem chirurgischen Eingriff von der Pflegehelferin geöffnet. Die Prüfärzte werden in dieser kleinen Pilot-RCT (randomisierte kontrollierte Studie) entsprechend dem Zystendurchmesser eine stratifizierte Randomisierung anwenden.

3.4. Patientinnen mit starker Behandlungspräferenz Eine Minderheit der Frauen äußert eine klare Präferenz für eine der beiden Behandlungen (z. starker Wunsch, keine Narbe zu haben) und möchten aus diesem Grund nicht zwischen chirurgischen Behandlungen randomisiert werden. Um zu untersuchen, wie die Ergebnisse je nach Wahl variieren, könnten diese Frauen auf genau die gleiche Weise nachuntersucht werden wie die Frauen, die randomisiert in die NOTABLE-Studie aufgenommen wurden. Eine formelle, nicht randomisierte Nachuntersuchung dieser Frauen wird aus einfachen logistischen Gründen nicht durchgeführt.

3.5. Stratifizierung der Randomisierung Um zufällige Ungleichgewichte für den Parameter „Zystendurchmesser“ zu vermeiden, wird ein geblocktes Randomisierungsverfahren angewendet.

Um jegliches Vorwissen zu vermeiden, erfolgt die randomisierte Zuteilung erst, wenn alle Daten zur Eignung und Schichtung vorliegen.

4. BEHANDLUNGSZUWEISUNGEN 4.1. Chirurgische Verfahren Der Hauptforscher, der sowohl in Laparoskopie als auch in NOTES geschult und erfahren ist, führt alle chirurgischen Verfahren durch. Er ist also nicht geblendet. Alle vNOTES-Teilnehmer werden durch drei oberflächliche "Schein"-Hautschnitte geblendet, ähnlich denen, die routinemäßig mit der laparoskopischen Technik durchgeführt werden.

4.1.1 vHINWEISE Adnexektomie Dies ist das chirurgische Verfahren, das im Interventionsarm der NOTABLE-Studie durchgeführt wird.

4.1.2 LSC-Adnexektomie Dies ist das chirurgische Verfahren, das im Kontrollarm der NOTABLE-Studie durchgeführt wird. 5. FOLGE- UND ERGEBNISMASSNAHMEN 5.1. Klinische Bewertungen 5.1.1 Format-PROMs werden unter Verwendung eines postalischen Fragebogens gesammelt, der eine Kombination aus krankheitsspezifischen und generischen Messinstrumenten umfasst.

Die postalischen Fragebögen werden vom NOTABLE Trial Office mit frankierten Umschlägen zwei Wochen vor dem Abgabetermin versandt. Bei Nichtrücksendung des Fragebogens innerhalb einer Woche nach Abgabetermin werden Erinnerungen an die Teilnehmerinnen verschickt und bei Nichtrücksendung des Fragebogens bis zwei Wochen nach Abgabetermin wird versucht, die Frauen telefonisch zu kontaktieren.

5.1.2 Zeitpunkt der Beurteilungen Das primäre Ergebnis wird am Ende des chirurgischen Eingriffs klinisch gemessen. Zusätzlich werden vom Patienten gemeldete Ergebnismessungen (PROMs) am Abend des chirurgischen Eingriffs (Rückkehr nach Hause), während der ersten postoperativen Woche (Schmerzen nach Visual Analogue (VAS)-Scores und Analgetika) und nach 3 und 6 Monaten (Dyspareunie/ sexuelles Wohlbefinden/ gesundheitsbezogene Lebensqualität). Die klinisch-ärztliche Beurteilung erfolgt am Abend des chirurgischen Eingriffs (Rückkehr nach Hause) und während der ersten sechs Wochen nach der Operation (Beckeninfektion, chirurgische Komplikationen, Wiederaufnahmerate ins Krankenhaus).

5.2. Primäre klinische Ergebnismessung Der Anteil der Frauen, die erfolgreich behandelt wurden, indem die Adnexmasse ohne Verschütten entfernt wurde, unter Verwendung einer dichotomen Ergebnismessung, wird als Maß für die Wirksamkeit verwendet.

5.3. Sekundäre klinische Ergebnismaße

Die folgenden sekundären Ergebnisse werden gemessen:

• Der Anteil der Frauen, die für mindestens eine Nacht zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, basierend auf ihrer eigenen Präferenz, als dichotome Ergebnis.
• Postoperative Schmerzwerte als ordinales Ergebnis, gemessen unter Verwendung einer visuellen Analogskala (VAS)-Skala zweimal täglich von Tag 1 bis 7, die von den teilnehmenden Frauen selbst angegeben wurden. VAS-Scores reichen von 0 = kein Schmerz bis 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz.
• Postoperativer Schmerz, definiert durch die Gesamtmenge der verwendeten Analgetika, wie im standardisierten Schmerzbehandlungsprotokoll beschrieben, als kontinuierliches Ergebnis.
• Postoperative Infektion als dichotome Folge.
• Per- oder postoperative Komplikationen gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation, die während der ersten sechs Operationswochen festgestellt wurden, als dichotomer Endpunkt.
• Wiederaufnahme ins Krankenhaus innerhalb von 6 Wochen nach der Operation als dichotomes Ergebnis.
• Inzidenz und Intensität der Dyspareunie, die von den Teilnehmern nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft unter Verwendung eines einfachen Fragebogens und einer visuellen Analogskala (VAS) als dichotomes und ordinales Ergebnis aufgezeichnet wurden. VAS-Scores reichen von 0 = kein Schmerz bis 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz.
• Sexuelles Wohlbefinden zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft der Short Sexual Functioning Scale (SSFS). Der SSFS ist ein Fragebogen mit 7 offenen Fragen zum sexuellen Wohlbefinden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft mit dem EQ-5D-3L-Tool, bestehend aus einem Fragebogen zu 5 Bereichen und einer Skala von 0 = schlechtestmögliche gesundheitsbezogene Lebensqualität bis 100 = bestmögliche gesundheitsbezogene Lebensqualität.
• Operationsdauer, gemessen als Zeit in Minuten vom Einführen des Blasenkatheters bis zum Ende des vaginalen/abdominalen Wundverschlusses als kontinuierliches Ergebnis.

5.4. Gesundheitsökonomische Ergebnisse Die direkten und indirekten Kosten beider Techniken bis zu 6 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff werden berechnet.

6. ABRECHNUNG UND ANALYSE 6.1. Stichprobengröße Die Stichprobengröße für diese Studie wurde so gewählt, dass sie eine gute statistische Aussagekraft bietet, um jede klinisch bedeutsame Unterlegenheit von vNOTES im Vergleich zur Laparoskopie auszuschließen, und basiert auf Evidenz aus einer systematischen Literaturrecherche und einer RCT, die die Exzision eines reifen Teratoms vergleicht Culdotomie mit und ohne Laparoskopie. Basierend auf den Power-Berechnungen für den primären Endpunkt und zwei sekundäre Endpunkte und unter der Annahme einer Loss-to-Follow-up-Rate von 10 % entschieden sich die Prüfärzte, 66 Studienteilnehmer in die NOTABLE-Studie aufzunehmen.

6.2. Voraussichtliche Zuwachs- und Abgangsraten Es wird davon ausgegangen, dass die Rekrutierung von Teilnehmern zwei Jahre dauern wird. Basierend auf der durchschnittlichen Anzahl von laparoskopischen Adnexektomien, die jährlich in der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des teilnehmenden Zentrums durchgeführt werden (36), schätzen die Forscher, dass die Rekrutierungsdauer 21 Monate betragen wird. Basierend auf dem Follow-up (6 Monate) und dem Analyse-/Berichtszeitraum (3 Monate) beträgt die gesamte Studiendauer 2,5 Jahre. Die Erstveröffentlichung ist innerhalb von vier Jahren nach Versuchsbeginn möglich.