Opmerkingen Adnexectomie voor goedaardige pathologie in vergelijking met laparoscopische excisie (NOTABLE)

1. Doelstellingen van de NOTABLE Trial

De primaire onderzoeksvragen van deze IDEAL stage 2b werkzaamheidsstudie zijn als volgt: is een vNOTES adnexectomie minstens zo effectief in vergelijking met de standaard transabdominale laparoscopische benadering (LSC) voor het verwijderen van een goedaardige adnexmassa zonder morsen? (non-inferioriteitsontwerp)

Secundaire onderzoeksvragen zijn:

• Verlaten meer vrouwen die met vNOTES worden behandeld het ziekenhuis liever op de dag van de operatie in vergelijking met LSC?
• Hebben vrouwen behandeld met vNOTES minder pijn in vergelijking met vrouwen behandeld met LSC in de eerste week na de operatie?
• Is het verwijderen van een goedaardige adnexmassa door vNOTES sneller in vergelijking met LSC?
• Veroorzaakt een vNOTES meer bekkenontsteking of andere complicaties in vergelijking met LSC?
• Zorgt een vNOTES voor meer ziekenhuisopnames binnen 6 weken na de operatie in vergelijking met LSC?
• Leidt een vNOTES-benadering ertoe dat meer vrouwen dyspareunie, minder seksueel welzijn of minder gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven melden 3 of 6 maanden na de operatie in vergelijking met vrouwen die met LSC worden behandeld?
• Wat zijn de directe en indirecte kosten tot 6 weken van een vNOTES in vergelijking met LSC?

PROEFOPZET 2.1. Opzet Een enkelvoudig geblindeerd, gerandomiseerd non-inferioriteitsonderzoek met parallelle groepen in één centrum.

2.2. Eenvoudige pilot gerandomiseerde trial: minimale extra werkdruk 2.3. Tijdschema Op basis van het gemiddelde aantal laparoscopische adnexectomieën dat jaarlijks wordt uitgevoerd op de afdeling Verloskunde en Gynaecologie van het deelnemende centrum (36) schatten de onderzoekers dat de duur van de werving 21 maanden zal zijn. Op basis van de follow-up (6 maanden) en de periode van analyse/rapportage (3 maanden) zal de totale onderzoeksperiode 2,5 jaar zijn.

2.4. Deelnemend centrum Dienst Verloskunde en Gynaecologie Imeldahospital Imeldalaan 9 2820 Bonheiden België

3. IN AANMERKING KOMEN, TOESTEMMING EN RANDOMISERING 3.1. Screening en toestemming voorafgaand aan de operatie Alle vrouwen van 18 tot 70 jaar ongeacht pariteit die zich presenteren met een symptomatische of asymptomatische aanhoudende goedaardige adnexmassa bij klinisch onderzoek bevestigd door echografie komen in aanmerking voor opname. De diagnose van goedaardige adnexmassa zal gebaseerd zijn op de prospectief gevalideerde IOTA-classificatie (International Ovarian Tumor Analysis Group), eenvoudige ultrasone regels om onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige adnexmassa's.

3.2. Bepalen van geschiktheid Alle vrouwen van 18 tot 70 jaar, ongeacht hun pariteit, die zich bij klinisch onderzoek presenteren met een symptomatische of asymptomatische aanhoudende goedaardige adnexmassa die toestemming geven voor deelname, komen in aanmerking voor deelname aan de NOTABLE-studie op basis van de bevindingen van de echografie en zullen worden gerandomiseerd vóór de procedure.

3.3. Randomisatie Als de vrouw in aanmerking komt voor de NOTABLE-studie, zal de onderzoekssecretaris de dag voor de operatie een gerandomiseerde toewijzing verkrijgen. Dit wordt gedaan met behulp van een randomisatielijst die wordt gegenereerd door een gratis computersoftwareprogramma dat wordt aangeboden door Research Randomizer (https://www.randomizer.org). Het genereren van een willekeurige reeks wordt verborgen met behulp van opeenvolgend genummerde ondoorzichtige verzegelde enveloppen. Om logistieke redenen wordt de envelop de dag voor de chirurgische ingreep door de assistent-verpleegkundige geopend. De onderzoekers zullen gestratificeerde randomisatie gebruiken in deze kleine pilot-RCT (randomized controlled trial) op basis van de cystediameter.

3.4. Patiënten met een sterke voorkeur voor een behandeling Een minderheid van de vrouwen zal een duidelijke voorkeur hebben voor een van beide behandelingen (bijv. sterk verlangen om geen littekens te hebben) en om deze reden niet gerandomiseerd willen worden tussen chirurgische behandelingen. Om te onderzoeken hoe uitkomsten per keuze verschillen, kunnen deze vrouwen op precies dezelfde manier worden gevolgd als voor de vrouwen die gerandomiseerd zijn in de NOTABLE-studie. Een formele niet-gerandomiseerde follow-up van deze vrouwen zal om eenvoudige logistieke redenen niet gebeuren.

3.5. Stratificatie van randomisatie Een geblokkeerde randomisatieprocedure zal worden gebruikt om toevallige onevenwichtigheden voor de parameter 'cystediameter' te voorkomen.

Om elke mogelijkheid van voorkennis te vermijden, zal de gerandomiseerde toewijzing pas gegeven worden als alle subsidiabiliteits- en stratificatiegegevens gegeven zijn.

4. BEHANDELINGSTOEWIJZINGEN 4.1. Chirurgische ingrepen De hoofdonderzoeker, die training en ervaring heeft in zowel laparoscopie als NOTES, voert alle chirurgische ingrepen uit. Hij is dus niet verblind. Alle vNOTES-deelnemers worden verblind door drie oppervlakkige "namaak"-huidincisies, vergelijkbaar met die routinematig worden uitgevoerd met de laparoscopische techniek.

4.1.1 OPMERKINGEN adnexectomie Dit is de chirurgische procedure die wordt uitgevoerd in de interventiearm van de NOTABLE-studie.

4.1.2 LSC-adnexectomie Dit is de chirurgische procedure die wordt uitgevoerd in de controle-arm van de NOTABLE-studie. 5. FOLLOW-UP EN UITKOMSTMAATREGELEN 5.1. Klinische beoordelingen 5.1.1 Formaat PROM's zullen worden verzameld met behulp van een vragenlijst per post, die een combinatie van ziektespecifieke en generieke meetinstrumenten zal bevatten.

De vragenlijsten per post worden twee weken voor de uitgerekende datum verzonden vanuit het NOTABLE Trial Office met gefrankeerde enveloppen. Als de vragenlijst niet binnen een week na de uitgerekende datum is ingeleverd, wordt er een herinnering naar de deelnemers gestuurd en als de vragenlijst twee weken na de uitgerekende datum niet is ingeleverd, wordt getracht telefonisch contact op te nemen met de vrouwen.

5.1.2 Timing van beoordelingen Het primaire resultaat wordt klinisch gemeten aan het einde van de chirurgische ingreep. Daarnaast vinden er Patient Reported Outcome Measures (PROM's) plaats op de avond van de chirurgische ingreep (terugkeer naar huis), gedurende de eerste week na de operatie (pijn door middel van visuele analoge (VAS)-scores en analgetica) en na 3 en 6 maanden (dyspareunie/ seksueel welzijn/gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven). De beoordeling door de klinische arts vindt plaats op de avond van de chirurgische ingreep (terugkeer naar huis) en gedurende de eerste zes weken na de operatie (bekkenontsteking, chirurgische complicaties, aantal heropnames in het ziekenhuis).

5.2. Primaire klinische uitkomstmaat Het percentage vrouwen dat met succes is behandeld door het verwijderen van de adnexmassa zonder morsen, met behulp van een dichotome uitkomstmaat, zal worden gebruikt als maatstaf voor de werkzaamheid.

5.3. Secundaire klinische uitkomstmaten

De volgende secundaire uitkomsten worden gemeten:

• Het aandeel vrouwen dat in het ziekenhuis is opgenomen voor ten minste één nacht observatie op basis van hun eigen voorkeur, als een dichotome uitkomst.
• Postoperatieve pijnscores, als ordinaal resultaat, gemeten met behulp van een Visual Analogue Scale (VAS)-schaal tweemaal daags van dag 1 tot 7, zelf gerapporteerd door de deelnemende vrouwen. VAS-scores variëren van 0=geen pijn tot 10= ergst denkbare pijn.
• Postoperatieve pijn gedefinieerd door de totale hoeveelheid gebruikte analgetica zoals beschreven in het gestandaardiseerde pijnbehandelingsprotocol, als een continu resultaat.
• Postoperatieve infectie als dichotome uitkomst.
• Per- of postoperatieve complicaties volgens de Clavien-Dindo-classificatie gedetecteerd tijdens de eerste zes weken van de operatie, als een dichotoom resultaat.
• Heropname in het ziekenhuis binnen 6 weken na de operatie, als een dichotome uitkomst.
• Incidentie en intensiteit van dyspareunie geregistreerd door de deelnemers na 3 en 6 maanden door zelfrapportage met behulp van een eenvoudige vragenlijst en Visual Analogue Scale (VAS) -schaal, als een dichotome en ordinale uitkomst. VAS-scores variëren van 0=geen pijn tot 10= ergst denkbare pijn.
• Seksueel welzijn bij baseline, na 3 en 6 maanden door zelfrapportage op de Short Sexual Functioning Scale (SSFS). De SSFS is een vragenlijst met 7 open vragen over seksueel welzijn.
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, bij baseline, na 3 en 6 maanden door zelfrapportage met de EQ-5D-3L-tool bestaande uit een vragenlijst over 5 domeinen en een schaal variërend van 0=slechtst mogelijke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven tot 100 = best mogelijke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
• Duur van de operatie gemeten als de tijd in minuten vanaf het inbrengen van de blaaskatheter tot het einde van de vaginale/abdominale wondsluiting, als continu resultaat.

5.4. Gezondheidseconomische uitkomsten De directe en indirecte kosten van beide technieken tot 6 weken na de chirurgische ingreep worden berekend.

6. OPBOUW EN ANALYSE 6.1. Steekproefomvang De steekproefomvang voor deze studie is gekozen om een ​​goede statistische power te geven om elke klinisch belangrijke inferioriteit van vNOTES in vergelijking met laparoscopie uit te sluiten en is gebaseerd op bewijs uit een systematische review van de literatuur en een RCT die de excisie van volwassen teratoom met behulp van culdotomie met en zonder laparoscopie. Op basis van de powerberekeningen voor de primaire uitkomst en twee secundaire uitkomsten en uitgaande van een loss-to-follow-up-percentage van 10%, besloten de onderzoekers om 66 deelnemers aan de studie op te nemen in de NOTABLE-studie.

6.2. Verwachte opbouw en verloop Naar verwachting zal de werving van deelnemers twee jaar in beslag nemen. Op basis van het gemiddelde aantal laparoscopische adnexectomieën dat jaarlijks wordt uitgevoerd op de afdeling Obstetrie en Gynaecologie van het deelnemende centrum (36) schatten de onderzoekers dat de duur van de werving 21 maanden zal zijn. Op basis van de follow-up (6 maanden) en de periode van analyse/rapportage (3 maanden) zal de totale onderzoeksperiode 2,5 jaar zijn. Eerste publicatie is mogelijk binnen vier jaar na aanvang van de proef.