SL-401 v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem u relapsu nebo relapsu a refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilí pacienti budou zvažováni pro zařazení, pokud splňují všechna následující kritéria. (Všechny nezbytné základní studie pro určení způsobilosti musí být získány do 21 dnů před zápisem.)

  1. Muž nebo žena, kteří jsou starší 18 let.
  2. Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní (nevyšetřovací) lékařské péče.
  3. Pacient byl již dříve diagnostikován s MM na základě standardních kritérií.

  4. Pacient obdržel:

     1. Alespoň 2 předchozí terapie včetně inhibitoru proteazomu (≥ 2 cykly) a lenalidomidu (≥ 2 cykly) a
     2. dosáhl alespoň stabilního onemocnění (SD) po dobu ≥ 1 léčebného cyklu při ≥ 1 předchozí léčbě a
     3. Prokázal progresi onemocnění po léčbě, během nebo do 90 dnů po dokončení poslední terapie.
  5. Pacient má skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

  6. Pacient má měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 z následujících:

     1. Sérový M protein ≥ 0,5 /dl (≥5 g/l)
     2. M protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
     3. Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: Zapojený test FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/L) a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65)

  7. Kritéria pro zařazení do klinické laboratoře: Následující laboratorní výsledky musí být splněny do 14 dnů (nebo jak je stanoveno) před podáním studovaného léku (léčby):

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μl (růstový faktor nelze použít během předchozích 7 dnů).
     2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN).
     3. Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl (bez transfuze krevních destiček v předchozích 7 dnech).
     4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
     5. Sérový kreatinin ≤ 2,0 ml/dl a clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo za 24hodinový sběr moči).
     6. Sérový albumin ≥ 3,2 g/dl v nepřítomnosti (IV) albuminu během předchozích 72 hodin.
     7. Sérová kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
     8. Hladina sérového vápníku (upravená na albumin) v rozmezí ULN nebo pod ním (léčba hyperkalcémie je povolena a pacient se může zapsat, pokud se hyperkalcémie vrátí do normálního rozmezí standardní léčbou).
  8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ ústavní dolní hranice normálu, měřená skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo 2-rozměrnou echokardiografií (ECHO) během 28 dnů před zahájením léčby a žádné klinicky významné abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG).

  9. Ženy ve fertilním věku (FCBP)* musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením cyklu SL-401 Run in Cycle (je-li požadován) a opakován s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů před do a znovu do 24 hodin od zahájení pomalidomidu a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít se 2 přijatelnými metodami antikoncepce, 1 vysoce účinnou metodou a 1 další účinnou metodou ve stejnou dobu, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat Pomalidomid po dobu 30 dnů po poslední dávce pomalidomidu a 60 dnů po poslední dávce SL-401. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy po celou dobu trvání léčby. Muži musí souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli vasektomii od okamžiku podepsání informovaného souhlasu až do 60 dnů po poslední dávce Pomalidomidu nebo SL-401. Tito pacienti nesmí darovat sperma. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu. Všichni pacienti zařazení do této studie musí souhlasit s registrací a musí splňovat všechny požadavky programu Pomalidomide REMS(TM).

     • FCBP je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou způsobilí pro tuto studii, pokud splní jedno z následujících kritérií:

1. Pacient má aktivní malignitu a/nebo rakovinu v anamnéze, což může zmást hodnocení koncových bodů studie. Pacienti s rakovinou v anamnéze (do 2 let od vstupu) se značným potenciálem recidivy a/nebo probíhající aktivní malignity musí být před vstupem do studie prodiskutováni se sponzorem. Vhodné jsou pacienti s následujícími neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ (včetně povrchového karcinomu močového měchýře), cervikální intraepiteliální neoplazie, orgánově omezený karcinom prostaty bez známek progresivního onemocnění.
2. Předchozí léčba SL-401 nebo užívání jakéhokoli hodnoceného léku během předchozích 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší.
3. Předchozí protirakovinná terapie (chemoterapie, cílená činidla, radioterapie a imunoterapie) během předchozích 14 dnů s výjimkou alkylačních činidel (např. melfalan) během předchozích 28 dnů.
4. POM-refrakterní onemocnění (tj. nereagující na předchozí POM [buď jako monoterapie nebo v kombinaci] nebo relaps/progresivní onemocnění během 60 dnů od předchozí POM (buď jako monoterapie nebo v kombinaci). Předchozí expozice POM je povolena za předpokladu, že MM pacienta není považováno za refrakterní na POM, jak je definováno výše.
5. Primárně refrakterní MM je definováno jako onemocnění, které nereaguje na pacienty, kteří nikdy nedosáhli alespoň stabilního onemocnění nebo lepšího onemocnění žádnou terapií.
6. Jakákoli nežádoucí reakce > stupně 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v.4.03 National Cancer Institute [NCI]), která nebyla vyřešena předchozí léčbou nebo nebyla snadno zvládnuta a kontrolována podpůrnou péčí. Přítomnost alopecie jakéhokoli stupně a periferní neuropatie ≤ 2. stupně bez bolesti je povolena.
7. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli nebo léčba imunosupresivní terapií během 2 měsíců před vstupem do studie.
8. Denní potřeba kortikosteroidů >10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent); jsou povoleny inhalační kortikosteroidy.
9. Je známo, že pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience nebo má chronickou nebo aktivní hepatitidu B (pozitivní jádrový nebo povrchový antigen) nebo aktivní infekci hepatitidou C.
10. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli New York Heart Association [NYHA] třída 3 nebo 4, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná nebo nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před vstupem do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie nekontrolované léky)
11. Nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), které by podle názoru výzkumníka vystavilo pacienta významnému riziku plicních komplikací během studie.
12. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované infekce, diseminované intravaskulární koagulace nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
13. Multiformní erytém v anamnéze nebo těžká přecitlivělost na předchozí imunomodulační léky (IMiD), jako je thalidomid a lenalidomid.
14. Pacient dostává léky, které jsou silnými inhibitory CYP1A2. Pacienti by měli vysadit silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin a fluvoxamin) alespoň 5 poločasů před zahájením studie s lékem.
15. Pacient nadále kouří cigarety, které mohou indukovat CYP1A2.
16. Neschopnost tolerovat tromboprofylaxi.
17. Těhotná nebo kojená. -