SL-401 in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Geeignete Patienten werden für die Aufnahme in Betracht gezogen, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen. (Alle erforderlichen Basisstudien zur Bestimmung der Eignung müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung eingeholt werden.)

  1. Männlicher oder weiblicher Patient, der mindestens 18 Jahre alt ist.
  2. Der Patient hat vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, die nicht Teil der standardmäßigen (nicht untersuchungsbezogenen) medizinischen Versorgung sind, eine freiwillige schriftliche Zustimmung nach Aufklärung gegeben.
  3. Bei dem Patienten wurde zuvor basierend auf Standardkriterien MM diagnostiziert.

  4. Der Patient hat erhalten:

     1. Mindestens 2 vorherige Therapien einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (≥ 2 Zyklen) und Lenalidomid (≥ 2 Zyklen) und
     2. Hat eine mindestens stabile Krankheit (SD) für ≥ 1 Behandlungszyklus bei ≥ 1 vorheriger Behandlung erreicht, und
     3. Hat eine Krankheitsprogression nach der Behandlung während oder innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie gezeigt.
  5. Der Patient hat einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

  6. Der Patient hat eine messbare Erkrankung, die als mindestens 1 der folgenden definiert ist:

     1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 /dL (≥5 g/L)
     2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
     3. Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Assay ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) und ein anormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)

  7. Klinische Laboreinschlusskriterien: Die folgenden Laborergebnisse müssen innerhalb von 14 Tagen (oder wie vorgeschrieben) vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Behandlung) erfüllt werden:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μl (Wachstumsfaktor kann nicht innerhalb der letzten 7 Tage verwendet werden).
     2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     3. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl (ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 7 Tagen).
     4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
     5. Serumkreatinin ≤ 2,0 ml/dl und Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder pro 24-Stunden-Urinsammlung).
     6. Serumalbumin ≥ 3,2 g/dl ohne Erhalt von (i.v.) Albumin innerhalb der letzten 72 Stunden.
     7. Serumkreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
     8. Serumkalziumspiegel (korrigiert für Albumin) im oder unter dem ULN-Bereich (die Behandlung von Hyperkalzämie ist zulässig und der Patient kann aufgenommen werden, wenn die Hyperkalzämie mit der Standardbehandlung in den Normalbereich zurückkehrt).
  8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts, gemessen durch Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Scan oder 2-dimensionale Echokardiographie (ECHO) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie und keine klinisch signifikanten Anomalien in einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG).

  9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)* müssen vor Beginn des SL-401-Run-in-Zyklus (falls erforderlich) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen und innerhalb von 10 bis 14 Tagen zuvor mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml wiederholt werden bis und wieder innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Pomalidomid-Behandlung und muss sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme gleichzeitig mit 2 akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung, 1 hochwirksamen Methode und 1 weiteren wirksamen Methode zu beginnen Pomalidomid bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Pomalidomid und 60 Tage nach der letzten Dosis von SL-401. FCBP muss außerdem während der gesamten Behandlungsdauer laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 60 Tage nach der letzten Dosis von Pomalidomid oder SL-401. Dieselben Patienten dürfen kein Sperma spenden. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden. Alle Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, müssen der Registrierung zustimmen und alle Anforderungen des Pomalidomide REMS(TM)-Programms erfüllen.

     • Ein FCBP ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).

Ausschlusskriterien:

Patienten sind für diese Studie nicht geeignet, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat eine aktive Malignitäts- und/oder Krebsanamnese, die die Bewertung der Studienendpunkte verfälschen kann. Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte (innerhalb von 2 Jahren nach Eintritt) mit erheblichem Rezidivpotenzial und/oder anhaltender aktiver Malignität müssen vor Studieneintritt mit dem Sponsor besprochen werden. Patienten mit den folgenden neoplastischen Diagnosen sind teilnahmeberechtigt: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (einschließlich oberflächlichem Blasenkrebs), zervikale intraepitheliale Neoplasie, organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.
2. Vorherige Therapie mit SL-401 oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
3. Vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Strahlentherapie und Immuntherapie) innerhalb der letzten 14 Tage, mit Ausnahme von alkylierenden Wirkstoffen (z. B. Melphalan) innerhalb der letzten 28 Tage.
4. POM-refraktäre Erkrankung (d. h. kein Ansprechen auf vorherige POM [entweder als Monotherapie oder in Kombination] oder Rezidiv/progressive Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach vorheriger POM (entweder als Monotherapie oder in Kombination). Eine vorherige POM-Exposition ist zulässig, vorausgesetzt, das MM des Patienten gilt nicht als POM-refraktär, wie oben definiert.
5. Primär refraktäres MM ist definiert als Krankheit, die bei Patienten, die mit keiner Therapie mindestens eine stabile Krankheit oder besser erreicht haben, nicht anspricht.
6. Jede Nebenwirkung > Grad 1 (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v.4.03 des National Cancer Institute [NCI]), die durch frühere Behandlungen nicht behoben wurde oder die nicht ohne Weiteres durch unterstützende Maßnahmen behandelt und kontrolliert werden konnte. Das Vorhandensein einer Alopezie jeden Grades und einer peripheren Neuropathie ≤ Grad 2 ohne Schmerzen ist zulässig.
7. Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung oder Behandlung mit immunsuppressiver Therapie in den 2 Monaten vor Studieneintritt.
8. Tagesbedarf an Kortikosteroiden > 10 mg Prednison täglich (oder Äquivalent); Inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
9. Der Patient ist bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus oder hat eine chronische oder aktive Hepatitis-B- (Core- oder Surface-Antigen-positive) oder aktive Hepatitis-C-Infektion.
10. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrolliert oder Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association [NYHA], dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, unkontrollierte Hypertonie oder klinisch signifikant Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden)
11. Unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten während der Studie einem erheblichen Risiko für Lungenkomplikationen aussetzen würde.
12. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
13. Vorgeschichte von Erythema multiforme oder schwerer Überempfindlichkeit gegenüber früheren immunmodulierenden Arzneimitteln (IMiDs) wie Thalidomid und Lenalidomid.
14. Der Patient erhält Medikamente, die starke Inhibitoren von CYP1A2 sind. Die Patienten sollten starke CYP1A2-Hemmer (z. B. Ciprofloxacin und Fluvoxamin) mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt haben.
15. Der Patient raucht weiterhin Zigaretten, die CYP1A2 induzieren können.
16. Unfähigkeit, Thromboprophylaxe zu tolerieren.
17. Schwanger oder stillend. -