Studie fáze 2 pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou jako neoadjuvantní terapie

Kritéria pro zařazení:

• Být schopen dát písemný informovaný souhlas schválený IRB a být schopen dodržovat požadavky protokolu.
• Být starší nebo rovný 18 letům v den podpisu informovaného souhlasu.
• Má stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG
• Má histologicky potvrzený uroteliální karcinom močového měchýře; ti, kteří mají smíšenou histologii, včetně složky uroteliálního karcinomu, jsou způsobilí. Čistý malobuněčný karcinom, čistý adenokarcinom a čistý spinocelulární karcinom jsou vyloučeny.
• Má klinické stadium T2-T4a N0/X M0 uroteliálního karcinomu. Klinické T stadium je založeno na standardní péči před studiem transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT) a zobrazovacích studiích.
• Má stagingové skeny s břišním/pánevním CT nebo MRI skenem a CT skenem nebo rentgenem hrudníku během 4 týdnů před zahájením léčby
• Být lékařsky vhodným kandidátem na radikální cystektomii podle rozhodnutí ošetřujícího urologa a plánovat cystektomii.
• Neměl žádnou předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii pro uroteliální karcinom (předchozí intravezikulární chemoterapie jsou povoleny)
• Pacienti musí mít k dispozici nádorovou tkáň z transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT), která je dostatečná pro korelační testování, a musí souhlasit s předložením parafínového bloku nebo 20 sklíček zalitých v parafínu (FFPE) o tloušťce 5–10 mikronů. tloušťka. Pacienti musí také souhlasit s předložením tkáně z cystektomie.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže; všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyty ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od vyhodnocení) Renální clearance séra NEBO vypočtený kreatinin nebo kreatinin CrCL; GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

≥60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (clearance kreatininu by se měla vypočítat podle rovnice CKD-EPI.) Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN v případě Gilbertova syndromu) NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN RatioINR Normalized Coagulation International ) nebo protrombinový čas (PT)

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu. Pokud subjekt dostává antikoagulancia, PT nebo PTT by měly být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky pembrolizumabu.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní, nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace Subjekty ve fertilním věku jsou ty, které nemají byly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Subjekty by měly začít používat antikoncepci od screeningové návštěvy a pokračovat po celou dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

Za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: bránice, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid. Vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel).

• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Souhlas s odběrem plné krve před zahájením léčby a při cystektomii na podporu korelativních výzkumných studií

Kritéria vyloučení:

Subjekt musí být vyloučen z účasti ve studii, pokud subjekt splňuje některou z následujících podmínek:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky pembrolizumabu.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. POZNÁMKA: viz výjimku z použití systémového steroidu jako profylaktického antiemetika před cisplatinou v části 4.2.2. Inhalační a topické steroidy jsou povoleny.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve.

• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů)
• Podstoupil předchozí radiační terapii močového měchýře za účelem léčby uroteliálního karcinomu
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Má klinicky relevantní poruchu sluchu > stupeň 2
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby