Фаза 2 исследования пембролизумаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии

Критерии включения:

• Быть в состоянии дать письменное информированное согласие, одобренное IRB, и быть в состоянии следовать требованиям протокола.
• Быть старше или равным 18 годам на день подписания информированного согласия.
• Имеет статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Имеет гистологически подтвержденную уротелиальную карциному мочевого пузыря; пациенты со смешанной гистологией, включая компонент уротелиальной карциномы, подходят. Чистая мелкоклеточная карцинома, чистая аденокарцинома и чистая плоскоклеточная карцинома исключаются.
• Имеет клиническую стадию T2-T4a N0/X M0 уротелиальный рак. Клиническая Т-стадия основана на предварительном исследовании образца трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и визуализирующих исследованиях.
• Имеет этапное сканирование с КТ или МРТ брюшной полости/таза и КТ или рентген грудной клетки в течение 4 недель до начала лечения
• Быть подходящим с медицинской точки зрения кандидатом на радикальную цистэктомию по решению лечащего уролога и планировать цистэктомию.
• Не проходил предшествующую системную цитотоксическую химиотерапию по поводу уротелиальной карциномы (предварительная внутрипузырная химиотерапия разрешена)
• Пациенты должны иметь опухолевые ткани после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП), доступные для предоставления в количестве, достаточном для коррелятивного тестирования, и согласиться на предоставление парафинового блока или 20 фиксированных формалином залитых парафином (FFPE) предметных стекол размером 5-10 микрон. толщина. Пациенты также должны дать согласие на получение ткани после цистэктомии.
• Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) Почечный креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ( CrCL; СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать по уравнению CKD-EPI). Печень Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН (≤ 3 X ВГН при синдроме Жильбера) ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) ) или протромбиновое время (PT)

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию. Если субъект получает антикоагулянты, ПВ или АЧТВ должны быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы пембролизумаба.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не были хирургически стерилизованы или у них не было менструаций более 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъекты должны начать использовать противозачаточные средства с визита для скрининга и продолжать в течение всего периода исследования до 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие: диафрагма, презерватив (партнером), медная внутриматочная спираль, губка или спермицид. Соответствующие гормональные контрацептивы включают любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства).

• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Согласие на забор цельной крови до начала терапии и при цистэктомии для поддержки соответствующих исследований

Критерий исключения:

Субъект должен быть исключен из участия в исследовании, если субъект соответствует любому из следующих условий:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после введения первой дозы пембролизумаба.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ: см. исключение для использования системных стероидов в качестве профилактического противорвотного средства до цисплатина в разделе 4.2.2. Разрешены ингаляционные и местные стероиды.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Получил предшествующую лучевую терапию мочевого пузыря с целью лечения уротелиальной карциномы
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Имеет клинически значимое нарушение слуха > 2 степени
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения