- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02690558
Estudo de Fase 2 de Pembrolizumabe em Combinação com Gencitabina e Cisplatina como Terapia Neoadjuvante
Estudo de braço único de fase II de gemcitabina e cisplatina mais pembrolizumabe como terapia neoadjuvante antes da cistectomia radical em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo primário Estimar a proporção de pacientes com downstaging patológico para <pT2 após terapia neoadjuvante com pembrolizumabe em combinação com gencitabina e cisplatina em pacientes com MIBC
Hipótese: A taxa de downstaging patológico para <pT2 melhorará em comparação com os controles históricos
Objetivos Secundários Estimar a proporção de pacientes com pT0 após terapia neoadjuvante com pembrolizumabe quando administrado em combinação com gencitabina e cisplatina em pacientes com MIBC
Hipótese: A taxa de rebaixamento patológico para pT0 melhorará em comparação com os controles históricos
Para estimar a sobrevida livre de eventos (EFS) Hipótese: a EFS será melhorada em comparação com os controles históricos
Para estimar a sobrevida global (OS) Hipótese: OS será melhorado em comparação com os controles históricos
Para estimar a proporção de pacientes que estão vivos em 3 anos (SG em 3 anos) Hipótese: SG em 3 anos será melhor em comparação com controles históricos
Caracterizar o perfil de toxicidade para a combinação de pembrolizumabe, gencitabina e cisplatina Hipótese: Pembrolizumabe, gencitabina e cisplatina será uma combinação segura com taxas de toxicidade aceitáveis
Objetivos exploratórios Explorar a associação de marcadores biológicos, incluindo expressão de PD-L1 e assinaturas de expressão de genes imunológicos com downstaging patológico para <pT2, pT0, EFS e OS
Explorar associações entre os subtipos BASE47 "basal", "claudin-low" e "luminal" de MIBC e downstaging patológico para <pT2, pT0, EFS e OS
Caracterizar a mudança no fenótipo de TILs, incluindo delineamento de células T efetoras e reguladoras, antes e depois do tratamento neoadjuvante
Definir os perfis de receptores de células T (TCR) e receptores de células B (BCR) que estão associados ao downstaging patológico para <pT2, pT0, EFS e OS
Primeiro, o participante receberá todos os 3 medicamentos do estudo (Pembrolizumab/Keytruda, gencitabina e cisplatina) no primeiro dia de um "ciclo" de 3 semanas. O participante receberá cisplatina e gencitabina no 8º dia do ciclo.
O participante receberá os medicamentos do estudo por 4 ciclos por um total de 12 semanas.
Os participantes são acompanhados por 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- North Carolina Cancer Hospital (UNC)
-
Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Ser capaz de fornecer consentimento informado aprovado pelo IRB por escrito e ser capaz de seguir os requisitos do protocolo.
- Ser maior ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
- Tem um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG
- Tem carcinoma urotelial da bexiga confirmado histologicamente; aqueles com histologia mista, incluindo um componente de carcinoma urotelial, são elegíveis. Carcinoma puro de pequenas células, adenocarcinoma puro e carcinoma puro de células escamosas são excluídos.
- Tem estágio clínico T2-T4a N0/X M0 carcinoma urotelial. O estágio clínico T é baseado no padrão pré-estudo de ressecção transuretral da amostra do tumor da bexiga (TURBT) e estudos de imagem.
- Tem exames de estadiamento com tomografia abdominal/pélvica ou ressonância magnética e tomografia computadorizada ou raio-x do tórax dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
- Ser um candidato medicamente apropriado para cistectomia radical conforme determinado por um urologista assistente e estar planejando receber cistectomia.
- Não teve quimioterapia citotóxica sistêmica anterior para carcinoma urotelial (quimioterapias intravesiculares anteriores são permitidas)
- Os pacientes devem ter tecido tumoral da ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) disponível para envio que seja suficiente para testes correlativos e concordar com o envio de um bloco de parafina ou 20 lâminas fixadas em formalina embebidas em parafina (FFPE) de 5-10 mícrons em grossura. Os pacientes também devem concordar com a submissão de tecido da cistectomia.
- Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.
Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação) Renal Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada ( CrCL; GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 X limite superior do normal (ULN) OU
≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com a equação CKD-EPI). Bilirrubina total sérica hepática ≤ 1,5 X LSN (≤ 3 X LSN se síndrome de Gilbert) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN Coagulação International Normalized Ratio (INR) ) ou Tempo de Protrombina (PT)
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante. Se o sujeito receber anticoagulantes, PT ou PTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de pembrolizumabe.
- Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo Sujeitos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser compostos por: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Os indivíduos devem começar a usar o controle de natalidade a partir da visita de triagem e continuar durante todo o período do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
São considerados métodos anticoncepcionais de barreira adequados: diafragma, camisinha (pelo parceiro), dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida. Os contraceptivos hormonais apropriados incluirão qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha um estrogênio e/ou um agente progestacional (incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares).
- Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
- Esperança de vida superior a 3 meses
- Autoriza a coleta de sangue total antes de iniciar a terapia e na cistectomia para apoiar estudos de pesquisa correlativos
Critério de exclusão:
O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito atender a qualquer um dos seguintes:
- Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de pembrolizumabe.
- Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. NOTA: veja a exceção ao uso de esteroides sistêmicos como antiemético profilático antes da cisplatina na seção 4.2.2. Esteróides inalatórios e tópicos são permitidos.
- Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
- Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
- Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
• Nota: Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
- Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
- Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
- Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
- Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
- Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
- Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
- Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
- Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação)
- Recebeu radioterapia prévia na bexiga com a finalidade de tratar o carcinoma urotelial
- Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
- Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
- Tem deficiência auditiva clinicamente relevante > Grau 2
- Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: pembrolizumabe, gencitabina e cisplatina
Há um braço neste estudo.
Os indivíduos receberão Pembrolizumab 200mg IV no dia 1 em combinação com cisplatina 35mg/m2 e gencitabina 1000mg/m2 no dia 1 e dia 8 a cada 3 semanas por 4 ciclos ao longo de 12 semanas.
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administração neoadjuvante de pembrolizumabe com gencitabina e cisplatina antes da cistectomia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de indivíduos que atingem o downstaging patológico (resposta) no momento da cistectomia
Prazo: 14 semanas de tratamento mais cistectomia dentro de 70 dias após o tratamento
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O estágio anatômico patológico (p) para câncer de bexiga usa o sistema Tumor/Nodos/Metástase (TNM) do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC), que se baseia em: Tamanho do tumor primário (T) e se ele cresceu em áreas próximas. Disseminação para linfonodos regionais (N). Disseminação (metástase; M) para outros órgãos do corpo. Uma vez determinadas as categorias T, N e M, essas informações são combinadas em um grupo prognóstico. Números mais altos significam que o câncer está mais avançado. O estadiamento patológico é baseado no relatório operatório e patológico da cistectomia no local. Uma resposta patológica ou downstaging é definida como uma redução no estágio para abaixo do estágio patológico do tumor 2 (<pT2) (pT0-T1N0M0) |
14 semanas de tratamento mais cistectomia dentro de 70 dias após o tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de indivíduos que atingem resposta patológica completa (pT0) no momento da cistectomia
Prazo: 14 semanas de tratamento mais cistectomia dentro de 70 dias de tratamento
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A resposta anatômica patológica (p) para câncer de bexiga usa o sistema de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC), que se baseia em: Tamanho do tumor primário (T) e se ele cresceu em áreas próximas. Disseminação para linfonodos regionais (N). Disseminação (metástase) (M) para outros órgãos do corpo. Uma vez determinadas as categorias T, N e M, essas informações são combinadas em um grupo prognóstico. Números mais altos significam que o câncer está mais avançado. O estadiamento patológico é baseado no relatório operatório e patológico da cistectomia no local. A resposta patológica completa (pT0) é definida como pT0 N0 M0. |
14 semanas de tratamento mais cistectomia dentro de 70 dias de tratamento
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Sobrevivência Livre de Eventos
Prazo: 14 semanas de tratamento mais 5 anos de acompanhamento
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definido a partir do D1 do tratamento neoadjuvante até a progressão (nos que evoluem antes da cirurgia) ou até a recidiva (pós-cirúrgica) ou até o óbito por qualquer causa.
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14 semanas de tratamento mais 5 anos de acompanhamento
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: 14 semanas de tratamento mais 3 anos ou até a morte
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OS em 3 anos é definido a partir de D1 de tratamento até 3 anos ou morte como resultado de qualquer causa
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14 semanas de tratamento mais 3 anos ou até a morte
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento.
Prazo: 14 semanas de tratamento mais 30 dias para acompanhamento de toxicidade
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A segurança e a toxicidade serão caracterizadas de acordo com o perfil de evento adverso (EA) relatado usando o Critério de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos (CTCAE) v4.0, uma terminologia descritiva.
Uma escala de classificação (gravidade) é fornecida para cada termo de EA.
Grau 1 Leve; sintomas assintomáticos ou leves; apenas observações clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada.
Grau 2 Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limitando as atividades instrumentais da vida diária (AVD) apropriadas à idade.
Grau 3 Grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato; indicação de internação ou prolongamento da internação; desabilitando; limitando as AVD de autocuidado.
Grau 4 Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada.
Grau 5 Morte relacionada a EA.
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14 semanas de tratamento mais 30 dias para acompanhamento de toxicidade
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Matthew I Milowsky, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Palavras-chave
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- Pembrolizumabe
- Gemcitabina
Outros números de identificação do estudo
- LCCC1520
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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