Estudio de fase 2 de pembrolizumab en combinación con gemcitabina y cisplatino como terapia neoadyuvante

Criterios de inclusión:

• Ser capaz de dar un consentimiento informado aprobado por el IRB por escrito y ser capaz de seguir los requisitos del protocolo.
• Ser mayor o igual a 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
• Tiene un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG
• Tiene carcinoma urotelial de vejiga histológicamente confirmado; aquellos con histología mixta, incluido un componente de carcinoma urotelial, son elegibles. Se excluyen el carcinoma de células pequeñas puro, el adenocarcinoma puro y el carcinoma de células escamosas puro.
• Tiene carcinoma urotelial en estadio clínico T2-T4a N0/X M0. El estadio T clínico se basa en la muestra de resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT, por sus siglas en inglés) y los estudios por imágenes antes del estudio estándar de atención.
• Tiene exploraciones de estadificación con tomografía computarizada o resonancia magnética abdominal/pélvica y tomografía computarizada o radiografía de tórax dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento
• Ser un candidato médicamente apropiado para la cistectomía radical según lo determine un urólogo tratante y estar planeando someterse a una cistectomía.
• No ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa para carcinoma urotelial (se permiten quimioterapias intravesiculares previas)
• Los pacientes deben tener tejido tumoral de la resección transuretral del tumor vesical (TURBT) disponible para el envío que sea suficiente para las pruebas correlativas, y aceptar el envío de un bloque de parafina o 20 portaobjetos fijados en formalina e incrustados en parafina (FFPE) de 5-10 micrones en espesor. Los pacientes también deben aceptar la presentación de tejido de la cistectomía.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mcL Plaquetas ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación) Renal Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado ( CrCL; GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (ULN) O

≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según la ecuación CKD-EPI). Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN si el síndrome de Gilbert) O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN Razón normalizada internacional de coagulación (INR) ) o tiempo de protrombina (PT)

Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Si el sujeto recibe anticoagulantes, el PT o PTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis de pembrolizumab.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. Los sujetos deben comenzar a usar métodos anticonceptivos desde la visita de selección y continuar durante todo el período del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida. Los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares).

• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Consiente para la recolección de sangre completa antes de iniciar la terapia y en la cistectomía para respaldar los estudios de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

El sujeto debe ser excluido de participar en el ensayo si cumple con alguno de los siguientes:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. NOTA: consulte la excepción al uso de esteroides sistémicos como antiemético profiláctico antes del cisplatino en la sección 4.2.2. Se permiten esteroides inhalados y tópicos.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
• Ha recibido radioterapia previa a la vejiga con el fin de tratar el carcinoma urotelial
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Tiene una discapacidad auditiva clínicamente relevante > Grado 2
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba