Pembrolizumab 联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗的 2 期研究

纳入标准：

• 能够提供书面的 IRB 批准的知情同意书，并能够遵守协议要求。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1
• 经组织学证实为膀胱尿路上皮癌；具有混合组织学特征（包括尿路上皮癌成分）的患者符合条件。 排除纯小细胞癌、纯腺癌、纯鳞癌。
• 临床分期为 T2-T4a N0/X M0 尿路上皮癌。 临床 T 分期基于经尿道膀胱肿瘤电切术 (TURBT) 样本和影像学研究的预研究标准。
• 在治疗开始前 4 周内进行过腹部/盆腔 CT 或 MRI 扫描以及胸部 CT 扫描或 X 光检查的分期扫描
• 由主治泌尿科医生确定为适合根治性膀胱切除术的医学候选人，并计划接受膀胱切除术。
• 既往未接受过针对尿路上皮癌的全身细胞毒性化疗（允许接受过先前的囊泡内化疗）
• 患者必须提交足以进行相关测试的经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 的肿瘤组织，并同意提交石蜡块或 20 张 5-10 微米的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片厚度。 患者还必须同意提交膀胱切除术的组织。
• 证明下表定义的足够器官功能；所有筛选实验室应在治疗开始后 10 天内进行。

血液学 嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL 血小板 ≥100,000 / mcL 血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 7 天内） 肾血清肌酐 或 测量或计算的肌酐清除率（ CrCL；GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl) ≤1.5 X 正常值上限 (ULN) 或

肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min（应根据 CKD-EPI 方程计算肌酐清除率。） 肝血清总胆红素≤ 1.5 X ULN（如果吉尔伯特综合征则≤ 3 X ULN）或直接胆红素≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 凝血国际标准化比值 (INR) ) 或凝血酶原时间 (PT)

活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。 如果受试者接受抗凝剂，PT 或 PTT 应在预期使用抗凝剂的治疗范围内

• 有生育能力的女性受试者在接受首剂帕博利珠单抗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天停止异性恋活动 有生育能力的受试者是那些没有已手术绝育或未绝经 > 1 年。 两种避孕方法可以组成：两种屏障方法或屏障方法加激素方法来防止怀孕。 受试者应从筛选访视开始使用节育措施，并在整个研究期间持续使用，直至最后一次研究治疗剂量后 120 天。

以下被认为是足够的屏障避孕方法：隔膜、避孕套（由伴侣使用）、含铜宫内节育器、海绵或杀精子剂。 适当的激素避孕药包括任何已注册和上市的含有雌激素和/或孕激素的避孕药（包括口服、皮下、宫内或肌内注射剂）。

• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
• 预期寿命大于3个月
• 同意在开始治疗前和膀胱切除术时采集全血以支持相关研究

排除标准：

如果受试者符合以下任何一项，则受试者必须被排除在试验之外：

• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次服用 pembrolizumab 后 4 周内使用了研究设备。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 注意：请参阅第 4.2.2 节中在顺铂之前使用全身性类固醇作为预防性止吐药的例外情况。 允许吸入和局部使用类固醇。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）
• 曾接受过膀胱放射治疗以治疗尿路上皮癌
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 有临床相关的听力障碍 > 2 级
• 在第一次试验治疗前 30 天内接种过活疫苗